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一说到肥胖，我们很快就能联想到随之而来的心血管疾病等慢性疾病。肥胖会导致血脂异常，这是心血管疾病的主要风险因素。 但是也有一些“健康的胖子”，虽然肥胖，但相关并发症的风险并没有升高，这背后的原因令人好奇。 今日，剑桥大学科研团队在《自然·医学》杂志发文，研究者们分析了7000余名肥胖者的数据并与英国生物库中30余万人进行了对比，发现因脑黑皮质素4受体（MC4R）缺乏肥胖的成人，总胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平显著低于体重相当的非携带者，他们血压状况也更好，心血管疾病风险是更低的。 试验中，MC4R缺乏者在高脂饮食后甘油三酯上升幅度较小、脂蛋白清除速度更快、脂肪酸氧化减少，这些特征有利于脂质储存在脂肪组织而非肝脏。 先来介绍一下MC4R吧。这是一种参与人体能量代谢调节的关键蛋白，主要在下丘脑等中枢神经系统区域表达。MC4R控制饥饿与饱腹感，调节能量消耗，影响脂质代谢，并参与胰岛素分泌调控。 MC4R的功能丧失（LoF）突变是目前为止最常见的肥胖遗传因素，因此研究者在肥胖患者中开展了研究，试图探索MC4R在人类脂质代谢中的具体作用。 研究者首先调取了肥胖遗传学研究（GOOS）队列的数据，这项队列的参与者为严重早发性肥胖儿童。研究者对其中7719名参与者进行了测序，并整理了MC4R突变的情况。 所有参与者中，316名（4.1%）携带致病性MC4R变异，具有多种不同变体，某些变体在特定族群中更常见，提示可能存在创始人效应。 对这316名携带者的家庭研究，确定了另外461名存在MC4R缺乏的案例，构成了目前规模最大的MC4R缺乏者队列。 MC4R的基因剂量效应显著，携带双等位基因突变的参与者BMI显著高于单等位基因或杂合突变者。此外突变的表型外显率差异很大，意味着存在其他的调控因子。 研究者将GOOS队列发现的具有致病性MC4R突变的144名成年人与英国生物库中336728名非携带者进行了匹配对比，发现携带者表现出了更低的血压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，具有明显的“健康肥胖”特征。 研究者进一步在英国生物库中识别出携带MC4R LoF变体的参与者，发现他们相较匹配的非携带者血压血脂指标都更好，且MC4R LoF突变与心血管疾病风险无显著相关性。 相对的，肥胖多基因风险评分高与心血管疾病风险显著升高22%-38%、冠心病风险升高17.5%有关。 也就是说，这些人虽然因为MC4R缺乏肥胖，但却并未因此增加与肥胖水平匹配的心血管疾病风险。 为什么会这样呢？ 研究者招募了11名MC4R缺乏者和15名匹配的非携带者开展了一项小规模的临床试验，在参与者禁食过夜后摄入高脂饮食（674kcal，含60%脂肪），每30分钟采样一次、持续6小时，监测参与者的餐后血脂和代谢变化。 监测结果显示，MC4R缺乏者的餐后甘油三酯反应显著减弱，峰值相较对照组降低了约50%；脂蛋白清除更快，乳糜微粒峰值出现更早（160 vs 296分钟）；脂肪酸氧化产物减少，代谢改变。 也就是说MC4R缺乏者表现出了更好的脂质代谢表型，这或许能够解释他们较低的心血管风险。 由此可见，MC4R深度介导体重变化与脂质代谢，对其背后机制的进一步研究，或许有助于我们发现新的血脂异常治疗靶点。

全球眼科领域的领导企业参天公司旗下用于缓解调节性眼疲劳症状的创新产品参天玫瑰®维生素B12滴眼液在中国市场正式焕新上市，旨在依托百年眼科专研及全球创新经验，聚焦老龄化及全民”读屏时代”最普遍的眼健康挑战，以实现全生命周期眼健康管理为目标，为中国患者和消费者提供温和有效、便捷愉悦的日常护眼甄选。 《中国视疲劳诊疗专家共识（2024年）》指出，视疲劳是由于各种因素造成人眼视物超过其视觉功能所能承载的负荷，出现视觉障碍、眼部不适的症候群，可伴或不伴全身症状，影响因素和表现复杂多样[1]。若不及时干预，视疲劳不仅会引起眼部不适和视觉障碍，还可能引发全身症状及心理问题，严重影响生活质量[2]。 参天玫瑰®采用温和的日本原研配方，含维生素B120.02%高浓度天然成分，采用纯净单方制剂，不含防腐剂，在有效缓解视疲劳的同时兼具舒适性与安全性。 大量临床研究已证明，眼部调节与视疲劳的发生有着密切的联系。眼部过度使用调节力，导致睫状肌过度紧张，而引发视疲劳。[3]维生素B12作为一种神经营养成分，能够提高神经细胞兴奋性[4.5]，从而增加睫状肌活力，改善调节机能[4,5]，直击视疲劳发生机制，从而有效改善视疲劳。此外，《视疲劳诊疗专家共识（2024年）》明确推荐维生素B12滴眼液作为缓解调节性视疲劳的治疗药物之一。 最新数据显示，50%至65%的青少年儿童存在视疲劳[6]；21至50岁人群视疲劳的发生率为38.9%~42.4%[1]，这一数据在50岁以上人群中达到了54%[1]。 临床数据显示，针对11至16岁的青少年，在使用维生素B12滴眼液4周后视疲劳症状减少50%，眼睛更清晰、更灵活。[3]对于15～50岁人群而言，维生素B12滴眼液可有效缓解因长时间近距离用眼、电子产品使用不当、隐形眼镜佩戴等引起的调节性视疲劳；此外，维生素B12联合视觉训练也被证实可显著降低该人群的整体症状积分，让眼睛更舒服。[7] 厦门大学眼科研究所所长刘祖国教授表示：”视疲劳作为一种对各个年龄层患者身心和生活质量均会造成极大负面影响的眼科常见疾病，需要及时干预和长期预防。目前，维生素B12越来越多被应用于视疲劳的临床治疗，期待具备专研实力并始终以患者利益和需求为己任的企业能够贡献其中，造福广大患者。” 参天公司中国区总裁向宇博士表示：”当下中国眼科领域发展在供给侧和需求侧均处于上升期，逐步聚焦贯穿‘预防-诊疗-康复-日常管理’全链条的健康议题。参天公司的中国战略始终与中国眼科行业需求动向及患者福祉紧密连结。参天玫瑰®的焕新上市不仅是公司在华商业模式创新、探索业务发展‘第二曲线’的重要一步，也是对眼科领域”全生命周期健康管理”议题的积极回应。我们希望凝结了百年眼科探索与积淀的参天玫瑰®能够成为读书备考、游戏刷剧、熬夜加班的‘伴侣’与‘必备’，一滴焕活更多人的疲惫双眸，一滴润养更多人的美好生活。” 参考文献： [1].林娜等.不同年龄成年人视疲劳患病率的影响因素[J].中华眼视光学与视觉科学杂志,2024. [2].中华医学会眼科学分会眼视光学组.视疲劳诊疗专家共识（2024年）[J].中华眼科杂志,2024. [3].张晓帆,郭立云,张洁莹.维生素B_(12)滴眼液治疗青少年视疲劳有效性的临床观察[J].云南医药,2017,38(04):350-352. [4].梁刚,赵学英,张晓帆,等.维生素B12滴眼液对青少年近视眼调节的影响[J].昆明医科大学学报,2013,34(06):79-81. [5].张晓帆,郭立云,张洁莹.维生素B12滴眼液治疗青少年视疲劳有效性的临床观察[J].云南医药,2017,38(04):350-352. [6].中华医学会眼科学分会眼视光学组,中国医师协会眼科医师分会眼视光学组.视疲劳诊疗专家共识（2024年）[J].中华眼科杂志,2024,60（4）:322-329 [7].张兰华,赵鸿玉.维生素B12滴眼液联合视觉训练治疗调节性视疲劳患者的临床疗效分析[J].中国实用医药,2020,15(1):1-3 关于参天公司 作为一家专注于视觉健康的全球化制药企业，参天公司致力于实现其全球愿景——“HappinesswithVision”,即 “通过创造最佳的视觉体验，让每个人拥有最幸福的生活”。拥有超过130年历史的参天公司自创立之日起，始终坚持「天機に参与する」（中文意为：”参悟天地万物之规律，为增进人类健康做贡献”）这一核心理念，不断为维护和改善人们的视觉健康做出贡献。 参天公司在眼科领域的研发、生产、销售和推广足迹遍布全球，为60多个国家和地区的人们提供视觉健康的专业支持。参天公司的使命是凭借自身在眼科医疗领域的专业知识，从患者角度出发，提供丰富多元的创新产品和服务，持续不断地在眼部疾病预防、诊断和治疗等方面为患者和社会提供重要的价值。参天公司将尽最大努力帮助更多患者成就幸福美满生活，实现一个人人都能通过明亮双眸获得幸福感受和体验的社会。 如需了解更多信息，请访问参天公司的网站：http://www.santen-china.com.cn

长期以来，科学家们逐渐认识到，肿瘤内部并非无菌环境。尤其在结直肠癌和口腔鳞癌等黏膜相关肿瘤中，细菌的存在已成为肿瘤微环境中不可忽视的一部分。 传统观点认为，肿瘤内的细菌多存在于细胞内，并通过内部作用促进肿瘤发展。但在这项发表于Cancer Cell的最新研究中，美国得克萨斯大学安德森癌症中心的Susan Bullman等人提出了一个颠覆性的发现——细菌可以通过挤占肿瘤细胞的物理空间，迫使肿瘤细胞进入类似冬眠状态，安然度过治疗带来的生存寒冬。 这项研究表明，在高细菌负荷的肿瘤区域，细菌主要存在于细胞外，并通过破坏肿瘤细胞间的连接，诱导细胞周期停滞和表型改变，进而导致化疗抵抗。这项研究不仅揭示了细菌在肿瘤空间分布上的新特征，更首次阐明了细胞外细菌通过物理性干扰上皮细胞接触，驱动肿瘤细胞进入休眠状态的全新机制。 论文首页截图 说起细菌对肿瘤的影响，下意识想到的就是细菌产生了某些代谢废品，然后通过种种通路调节肿瘤细胞或免疫细胞的生存。而这回细菌和肿瘤细胞之间又玩起了新套路。 为探索肿瘤浸润细菌在肿瘤进展中扮演的角色，研究者从临床样本入手，结合多重免疫组化与RNAscope空间成像技术，对人口腔鳞癌和结直肠癌组织进行了高分辨率分析。 他们观察到，细菌并非随机分布，而是形成局部高密度的“微灶”。在这些区域，细菌大部分存在于细胞之外，填充在肿瘤细胞间隙中。与此相伴的，是这些区域肿瘤细胞结构的显著改变，显示出低密度和较差的增殖能力，细胞核之间的距离明显增大，呈现出一种散布的排列，而非典型的紧密排列。这强烈提示细菌的存在与肿瘤组织结构的破坏存在关联。 在进一步的小鼠模型实验中，研究者们将目光聚集在具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）身上，因其已被多项研究证实与肿瘤进展、化疗抵抗和不良预后相关，而且有证据表明具核梭杆菌可以通过血液从口腔传播到其他部位。他们从结直肠癌患者的肿瘤样本中分离出具核梭杆菌，并给结肠癌小鼠静脉注射，结果观察到与人类肿瘤高度一致的结果，证实这一空间特征确实是由细菌主动引起。 细菌如何重塑其所在的肿瘤微环境呢？ 通过体外共培养体系与活细胞成像，研究人员直观地看到，具核梭杆菌并未大量侵入细胞，而是“挤”入细胞之间，聚集于肿瘤细胞连接处，通过物理性占位，迫使相邻肿瘤细胞彼此分离，破坏了上皮的完整性。这种物理性干扰在三维培养的肿瘤球体中同样明显，导致球体结构变得松散和不规则。 这种非常“霸道”的物理性强制分离，非但没有扼杀肿瘤细胞，反而让肿瘤细胞开启了“冬眠”模式。 具体来看，肿瘤细胞被高浓度具核梭杆菌“挤”散后，会大量停滞在G0-G1期，即进入了细胞周期暂停的静息状态，不再分裂，开始休眠。 而静息的肿瘤细胞对靶向增殖的化疗药物具有天然的抵抗性。果然，当研究团队用5-氟尿嘧啶处理这些曾被细菌“感染”过的肿瘤细胞时，发现它们在药物撤除后生存和恢复能力更强。这意味着，细菌通过物理占位诱导的休眠状态，实际上为肿瘤细胞提供了一个免受化疗药物攻击的保护期。 为了将实验结论推向临床，研究者回顾性分析了一个包含92名结直肠癌患者的队列。结果显示，与治疗敏感者相比，那些对术前新辅助治疗反应不佳的患者，其肿瘤组织中具核梭杆菌的载量显著更高。 当利用空间单细胞转录组学技术分析患者肿瘤样本时，研究者们得以对这些肿瘤细胞的表型进行描述。他们发现，在细菌富集的特定微环境区域内，肿瘤细胞与细胞周期、转录翻译相关的功能几乎停滞，从分子层面证实了其深度静息状态。 更引人注目的是，这些静息细胞同时大幅下调了抗原呈递机制的关键分子以及黏附分子，暗示这些细胞可能具有较强的侵袭性，而且还可能躲避免疫系统的监视。另外，紧邻细菌区域的肿瘤细胞即便未被细菌直接附着，也能够获得更强的侵袭性特征，这表明细菌的破坏性影响具有明显的辐射效应。 本研究从一个独特的视角，揭示了肿瘤微环境中细菌的物理作用。具核梭杆菌通过改变肿瘤微环境中细胞的排列和接触方式，直接引发癌细胞的停滞，进而影响肿瘤的增殖和化疗反应。这一发现为我们提供了一个全新的肿瘤治疗靶点，即细菌在肿瘤微环境中的物理干扰。未来，针对细菌物理层面的干扰，可能成为癌症治疗的新策略，尤其是在解决化疗耐药性和提高治疗效果方面。