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在全球寄生虫病谱里，利什曼病虽不如疟疾“声名远扬”，却悄无声息地威胁着数百万患者的健康——皮肤溃疡、内脏器官受损是它的典型“印记”。近日，mBio发表的一篇文章mGem: Extracellular vesicles in Leishmania-secret messengers driving infection and disease，聚焦利什曼原虫分泌的胞外囊泡（EVs），为我们解开这种寄生虫“操控”感染与疾病进程的机制，也点亮了诊疗的新希望。 利什曼原虫的生命周期复杂，在昆虫宿主中以“前鞭毛体”形式存在，进入人类等脊椎动物宿主后，会转化为“无鞭毛体”并寄生在吞噬细胞内。和其他真核生物一样，利什曼原虫及受其感染的细胞会释放EVs——这类由脂质双分子层包裹、不含复制元件的颗粒，能携带蛋白质、核酸、代谢物等活性分子，在细胞间“传递信号”，尤其在宿主与病原体的相互作用中左右疾病走向。EVs依据生成途径可分为外泌体、微囊泡（ectosomes）和凋亡小体三类，早有研究证实，利什曼原虫及其感染细胞分泌的EVs会参与宿主-病原体互作，推动疾病发生发展。 EVs是利什曼原虫“投放”毒力因子的核心载体。为了躲避免疫攻击、实现自身存活增殖，利什曼原虫进化出多种策略，释放EVs就是关键一招。质谱研究显示，利什曼原虫可通过EVs分泌蛋白质，外泌体更是它向宿主细胞递送蛋白的“通用通道”，且在受感染巨噬细胞的胞质中，能检测到利什曼原虫来源的EVs。尽管EVs的生物发生机制尚未完全阐明，但蛋白质组分析发现，其包含内体机制相关蛋白及内体分选复合物（ESCRT）通路成分——要知道，ESCRT通路正是外泌体生成和释放的“幕后推手”。 利什曼原虫来源的EVs中，藏着不少关键分子：毒力因子、细胞代谢蛋白、免疫介质等都在其中。比如虫体表面最丰富的蛋白gp63，它能帮原虫逃避补体溶解、降解胞外基质，还能抑制宿主细胞的p38-MAP激酶通路。含gp63的EVs在昆虫载体中也能被检测到，当原虫传播给脊椎动物宿主时，EVs会和原虫一同分泌；更关键的是，把利什曼原虫与虫源EVs一起接种，会让疾病变得更重——这说明感染初期的相互作用，EVs也“功不可没”。不过，目前多数研究聚焦体外培养的前鞭毛体EVs，沙蝇体内EVs的研究还很少，比如“体外EVs的携带物是否和自然感染沙蝇中的一致”“EVs是否参与沙蝇体内原虫的循环分化”等问题，还需要进一步探索。 除了蛋白质，利什曼原虫RNA病毒1（LRV1）也会“搭便车”EVs：EVs能作为病毒的“包膜”，帮助LRV1在不同原虫群体间传播，还能向脊椎动物宿主递送病毒。要知道，LRV1的存在会让利什曼病更严重，感染携带LRV1的利什曼原虫的患者，治疗失败的风险也更高。此外，利什曼原虫还能通过EVs交换耐药基因；至于其携带的非编码RNA（如rRNA、tRNA）是否能调节细胞信号或基因表达，也值得深入挖掘。 利什曼原虫来源的EVs，对宿主免疫细胞功能的影响同样显著。无鞭毛体是致病阶段，会寄生并增殖于巨噬细胞内，因此巨噬细胞对EVs的反应备受关注。当巨噬细胞暴露于利什曼原虫EVs时，会“上调”促炎介质的生成，推动疾病进展；同时，EVs还会通过激活toll样受体（TLRs）来调节免疫，比如诱导巨噬细胞向“M2型”极化——这种极化状态对利什曼原虫的存活十分有利。从机制上看，利什曼原虫EVs富含多胺，巨噬细胞高效摄取多胺后，感染率会升高，且M2型标志物“精氨酸酶1”的表达也会增加。另外，含gp63的EVs除了加重疾病，也参与免疫调节。不仅如此，利什曼原虫EVs还能刺激白细胞介素-8（IL-8）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及血管内皮生长因子-A（VEGF-A），促进血管生成——这在皮肤利什曼病特征性皮肤溃疡的形成中，可能发挥着重要作用。 图1 利什曼病中的胞外囊泡：利什曼原虫来源的胞外囊泡对免疫细胞活化及疾病发展的影响 在人源细胞中，也能观察到类似效应：用利什曼原虫EVs预处理人巨噬细胞，会诱导炎性细胞因子生成及炎性小体活化；不过，经EVs刺激的巨噬细胞感染利什曼原虫后，虫荷并没有显著变化，这说明EVs主要调节先天免疫反应，而非直接促进原虫复制。当人中性粒细胞暴露于利什曼原虫EVs后，会通过TLR激活释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），而NETs对前鞭毛体有杀伤作用。这些结果表明，利什曼原虫EVs能激活人类先天免疫，进而可能影响适应性免疫应答。未来，还需研究EVs对其他细胞的作用，比如“原虫在巨噬细胞内稳定定植后，旁体细胞是否更易感染”“是否助力原虫持续存在”“是否进一步加剧皮肤利什曼病的炎症反应”等。 除了巨噬细胞和中性粒细胞，利什曼原虫EVs还能调节B细胞，尤其是具有免疫调节功能的B-1细胞亚型。用亚马逊利什曼原虫EVs刺激B-1细胞，会使其髓系定向因子及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达增加，提示B-1细胞可能向吞噬细胞样表型转化，增强杀菌能力；而预先接触B-1细胞释放的EVs的小鼠，在实验性感染中预后更好。这揭示了EVs在免疫调节中的“双重性”：虫源EVs可能通过调节宿主免疫促进感染，而宿主来源的EVs或可介导保护性免疫。理解这种平衡，对发现新的免疫调节机制及抗利什曼原虫感染治疗策略至关重要。 在诊断与治疗领域，利什曼原虫EVs也展现出潜力。诊断上，利用利什曼原虫EVs开发的血清学检测方法，对感染者血清的识别灵敏度达95%、特异性达100%；对感染利什曼病的犬血清分析发现，其EVs携带微小RNA（miRNA），提示EVs有望作为疾病生物标志物。治疗上，间充质干细胞（MSCs）来源的EVs可部分控制实验性感染的病灶发展，且不影响虫荷；而MSCs来源的EVs与化疗联合使用时，能产生协同效应。因此，MSCs或B-1细胞来源的EVs，因具有免疫调节特性，有望用于“宿主导向治疗”，尤其适用于炎症反应强烈的利什曼病临床类型。 从感染机制到诊疗潜力，利什曼原虫胞外囊泡就像一串“关键密码”，串联起寄生虫与宿主的相互作用，也为疾病的诊断和治疗开辟了新路径。随着研究的不断深入，这些“微观信使”有望成为利什曼病防控的“突破口”，为全球数百万患者带来康复的希望。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Xander P, de Oliveira CI. mGem: Extracellular vesicles in Leishmania-secret messengers driving infection and disease. mBio. Published online September 22, 2025. doi:10.1128/mbio.03239-24

想象一下，你面前摆着一套由67万亿个字母写成的“生命天书”，这就是全球公共基因数据库中储存的原始DNA数据总量，这个数字相当于把人类基因组重复打印2000多万次，其庞大程度几乎超出了人类直观的理解范围。 在新冠疫情中，我们见证了基因测序如何快速锁定病毒变种，为全球防控提供关键信息；然而，这只是冰山一角，从追踪抗生素耐药菌的全球传播到解密癌症的基因根源，再到绘制人体微生物地图，现代生命科学正日益依赖于对这些海量基因数据的挖掘。但一个巨大的矛盾随之而来：数据正以每45个月翻一番的速度疯狂增长，而我们分析其的能力却像试图用吸管喝干大海一样，传统的检索方式如同在图书馆里逐页翻找特定句子，效率低下，成本高昂，让绝大多数宝贵数据“沉睡”在硬盘的海洋里。 怎么办？是时候为生命的天书打造一个强大的“搜索引擎”了。 MetaGraph：把“基因宇宙”装进口袋的魔法 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Efficient and accurate search in petabase-scale sequence repositories”的研究报告中，来自苏黎世联邦理工学院等机构的科学家们就开发出了一种名为MetaGraph的方法，这项研究的核心目标非常明确，即要让任何人都能像使用谷歌搜索一样，快速、准确、低成本地在全球基因数据库中搜寻特定的DNA、RNA或蛋白质序列；这意味着一线医生或许能瞬间比对肿瘤患者的基因突变，环保科学家能快速监测水体中的抗生素耐药基因，研究人员能发现物种间未知的基因交流，这不仅是技术上的突破，更是推动精准医疗、公共卫生和基础科研民主化的关键一步。 神奇的“压缩与索引”魔法 开发MetaGraph方法的核心思想可以理解为两步：1）建造“乐高式”的基因图谱：其不像传统方法那样存储完整的基因序列，而是将所有的DNA/RNA数据“打碎”成更短的片段（称为k-mer），再像用乐高积木拼装一样构建成一个巨大的、包含所有片段关系的图谱（即“de Bruijn图”），这个图谱只存储每个独特“积木”一块，并记录它们的拼接方式，天然去除了大量重复数据；2）贴上“智能标签”：MetaGraph还为图谱中的每一个“积木”贴上标签，注明其来自哪个样本、哪个物种、甚至其表达量；然后利用高效的压缩算法将这些标签信息压缩到极致。 实验材料与流程：给全球基因数据“瘦身” 文章中，研究人员整合了来自七大公共数据库的数据，包括：1）对象：高达67 Petabases(相当于6700万亿个碱基) 的原始基因序列，涵盖了病毒、细菌、真菌、植物、动物和人类，包含超过1880万个独特的DNA和RNA序列集；2）流程：简单来说，就是对每个样本的数据分别构建小图谱并进行“清洗”（去除测序错误带来的噪音），然后将所有小图谱合并成一个全局的、标注好的超级图谱，最后进行极致压缩；3）技术：基于前沿的注释德布鲁因图和高效稀疏矩阵压缩技术。 从“不可能”到“触手可及” 这项研究得出的结论堪称颠覆：1）极致的压缩：整个公共基因数据库的索引最终可以压缩到约223 TB，这意味着，只需要几块消费级硬盘（总成本约2500美元）就能装下整个“基因宇宙”的搜索目录；2）低廉的搜索成本：搜索变得极其便宜；对于大型查询能精确匹配序列的成本可低至每百万碱基0.74美元，即使是针对整个数据库的小型查询（1兆碱基左右），成本也仅需约100美元；3）强大的应用案例：研究人员演示了如何在1小时左右，在一个计算节点上，从24万个肠道微生物样本中快速找出抗生素耐药基因与特定噬菌体的关联，这在传统方法下需要处理数百TB数据，几乎不可能实现。 MetaGraph的框架 开启生物“大数据”搜索时代 这项研究不仅仅是一项技术成就，其更像是一座连接海量生物数据与真实世界应用的桥梁。它告诉我们，那个曾经看似遥不可及的“谷歌 for DNA”的梦想，如今已在技术上成为可能。其能将曾经专属于拥有超级计算机的大型机构的分析能力“下放”到普通实验室甚至个人研究者的手中，这极大地降低了生命科学研究的门槛，有望催生更多意想不到的发现。 未来，我们可以预见：1）疾病监测实时化：新病原体一经发现，即可在全球数据库中进行地毯式搜索，追溯其来源和传播路径；2）药物研发加速：快速筛选与疾病相关的基因靶点，并评估其在全球人群中的分布；3）生物多样性研究深化：轻松探索不同环境中所有生物的基因宝藏。 MetaGraph如同为人类点亮了一盏在基因数据黑暗宇宙中航行的明灯，它让我们相信，在生命这本浩瀚的天书中寻找任何一个关键“句子”都将不再是大海捞针，而是轻松的“一键搜索”。一个真正由数据驱动的生命科学新时代正由此开启。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Karasikov, M., Mustafa, H., Danciu, D. et al. Efficient and accurate search in petabase-scale sequence repositories. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09603-w

世界卫生组织（WHO）曾发一份多重耐药菌名单，统称为 ESKAPE，代表了六种最棘手、最常见的多重耐药细菌，名单之首是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）。碳青霉烯类抗生素是所有其他治疗手段都失败时的“最后一道防线”，但其极易受到抗生素耐药性的出现和传播的影响。鉴于这一紧迫问题，人们越来越关注抗菌肽（AMP）作为传统抗生素的有前景替代品。 与传统抗生素相比，抗菌肽（AMP）因其广谱活性、快速杀菌机制以及诱导耐药性的可能性较小，成为很有前景的抗生素替代品。发现针对临床多重耐药菌的新型抗菌肽，对于应对持续的抗生素耐药危机至关重要。 2025 年 10 月 3 日，山东大学齐鲁医学院张磊教授、赵国平教授团队在 Nature 子刊 Nature Microbiology 上发表了题为：A generative artificial intelligence approach for the discovery of antimicrobial peptides against multidrug-resistant bacteria 的研究论文。 该研究开发了一个预训练的蛋白质大语言模型（pre-trained protein LLM）——ProteoGPT，用于挖掘和生成针对多重耐药菌的新型抗菌肽，从而能够高效且广泛地探索抗菌肽空间，以应对临床超级细菌。 大语言模型（LLM）已成为提升自然语言理解能力的变革力量，是迈向通用人工智能（Artificial General Intelligence，AGI）的重要一步。通常来说，大语言模型指的是基于 Transformer 架构构建的人工智能模型，拥有数亿（甚至数十亿）个可训练参数，并在海量文本语料库上进行训练。然而，现有的通用大语言模型在处理科学数据（例如分子、蛋白质和基因）时往往力不从心。为了促进对科学语言的理解，专门针对不同科学领域和学科定制的科学大语言模型应运而生。 在这项最新研究中，研究团队建立了一个预训练的蛋白质大语言模型（pre-trained protein LLM）——ProteoGPT，并将其进一步开发成多个专业化的子 LLM，以构建一个顺序流程。该流程能够对数亿种多肽序列进行快速筛选，确保其具有强大的抗菌活性，并将细胞毒性风险降至最低。通过迁移学习，研究团队赋予了 ProteoGPT 不同的特定领域知识，从而在统一的方法框架内实现了抗菌肽的高通量挖掘和生成。 值得注意的是，在体外实验中，无论是挖掘筛选到的还是生成的抗菌肽，对从重症监护病房分离出的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的耐药性发展都表现出较低的易感性。在小鼠大腿感染的体内动物模型中，这些抗菌肽也显示出与临床使用的抗生素相当甚至更优的治疗效果，且不会造成器官损伤和破坏肠道微生物群。这些抗菌肽的作用机制包括破坏细胞质膜和膜去极化。 总的来说，该研究提出了一种基于大语言模型（LLM）的生成式人工智能方法，能够利用数据挖掘和文本生成策略，实现高效且安全的抗菌肽的高通量发现，从而能够高效且广泛地探索抗菌肽空间，以应对临床超级细菌。