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JAK2V617F 突变作为骨髓增殖性肿瘤（MPN）中最常见的突变，存在于超过 50% 的原发性血小板增多症（ET）和 90% 以上的真性红细胞增多症（PV）患者中。JAK2V617F以单一突变引发 ET 和 PV 两种不同的疾病，但其内在机制一直是未解之谜。 2025 年 10 月 15 日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队与北京大学人民医院张晓辉教授团队合作（助理研究员周力、直博生吴冬晓为论文共同第一作者），在 Journal of Experimental Medicine 期刊发表了题为：Heterozygous human JAK2V617F activates AhR to drive essential thrombocythemia and promote thrombosis 的研究论文。 该研究通过对大量临床样本的深入分析，成功揭示了 JAK2V617F突变导致两种不同 MPN 类型的分子机制。同时该研究入选了 JEM 举办的基于学术期刊的医学继续教育项目（Journal-Based Continued Medical Education activities，CME）。 研究团队发现，不同的突变类型是决定疾病走向的关键。在 ET 患者中，JAK2V617F 主要以杂合突变形式存在，与正常 JAK2 形成异源二聚体，特异性激活 STAT1–AhR–RUNX1 信号轴，促使巨核-红系祖细胞（MEP）向巨核细胞分化，导致血小板异常升高。而在 PV 患者中，多为纯合 JAK2V617F形成的同源二聚体，激活 STAT5 信号通路，导致 MEP 偏向红系分化。 研究团队还发现，PV 患者的 MEP 虽以纯合突变为主，但仍存在少量杂合突变细胞。该现象解释了部分 PV 患者出现血小板升高的临床现象。 进一步，研究团队构建了人源化 JAK2V617F ET 小鼠模型，证实抑制 AhR 能有效阻遏血小板过度生成，且不影响红细胞、中性粒细胞等髓系细胞。 该发现具有显著的临床转化潜力。目前，多个关于 AhR 抑制剂的肿瘤免疫临床试验正在进行，这为将其快速应用于 ET 治疗奠定了基础。尤为关键的是，与现有疗法相比，靶向 AhR 展现出更好的特异性和安全性，对于需要终身管理的 ET 患者而言，是一种更安全、可持续的治疗选择。该研究不仅破解了长期困扰临床的科学谜题，更重要的是为ET的治疗找到了潜在的新靶点。 中国医学科学院基础医学研究所黄波教授和北京大学人民医院张晓辉教授为本文的共同通讯作者。助理研究员周力与直博生研究生吴冬晓为共同第一作者。

在生命科学领域，设计一个能够精确响应环境信号的蛋白质，一直是科学家们的梦想。特别是对于跨越细胞膜的蛋白质——它们控制着细胞与外界的信息交流，如同城市的门户和关卡。 尽管科学家们已经取得了一些进展，例如设计出稳定的膜蛋白支架和跨膜孔道，但要从头开始设计一个能够响应特定刺激（例如电压变化）并通过构象变化来控制离子流动的跨膜蛋白，仍然是一个巨大挑战。 2025 年 10 月 16 日，西湖大学生命科学学院、西湖实验室及遗传物质表达与重构全国重点实验室卢培龙团队，联合西湖实验室/西湖大学李波、黄晶等团队，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表题为：De novo designed voltage-gated anion channels suppress neuron firing 的研究论文。 该研究首次从头设计出了电压门控阴离子通道——dVGAC，这些通道不仅具有独特的结构和工作机制，还能够在小鼠模型中有效抑制神经元电活动。 该研究不仅表明科学家已具备从头设计具有“动态开关”功能的跨膜蛋白的能力，更证明此类人工蛋白可在活体动物中发挥生理作用，标志着 AI 驱动的生物分子设计向实际应用迈出了关键一步。 什么是电压门控离子通道？ 在我们身体内，电压门控离子通道是一类极其重要的膜蛋白。它们能够感知细胞膜上的电压变化，并通过打开或关闭通道来控制离子的进出。 这些通道在神经信号传递、肌肉收缩、心跳节律维持等生命过程中扮演着关键角色。例如，当我们的神经元传递信号时，电压门控钠通道和钾通道的协同工作就产生了动作电位。 传统的电压门控离子通道通常具有相似的结构特征：四个电压感应域（VSD）包围着中央的孔道域。这些通道的电压感应机制主要依赖于带正电荷的氨基酸残基在膜电场作用下的移动。 设计挑战：从零创造生命的开关 设计一个电压门控离子通道需要解决四个相互关联的难题： 1、在跨膜区引入带电荷的氨基酸，用于电压感应，但这些氨基酸在膜环境中存在巨大的溶剂化能代价； 2、考虑电压变化下这些带电门控残基的构象变化，以及它们与蛋白质其他区域的相互作用； 3、确保离子选择性和电压敏感性可通过突变进行调节，这需要深入理解离子通道的结构-功能关系； 4、保证核心残基的紧密堆积，以稳定通道结构，同时允许水可及的孔道形成，并尽量减少与脂质或面向脂质的残基的非特异性疏水相互作用。 创新设计：15 螺旋五聚体通道 在这项最新研究中，研究团队采用了一种全新的设计策略。他们首先设计了一种 15 螺旋组成的五聚体结构（TMH3C5），每个亚基由三个螺旋通过两个短环连接而成。这种设计的独特之处在于其漏斗状的内环结构，沿着中心 C5 对称轴的孔道半径可变，相比圆柱状束，能够对孔道孔径产生更多样化的调控效果。 从头设计含15根α螺旋的五聚体跨膜蛋白 研究团队在孔道内引入了精氨酸（Arg）收缩结构，这些带正电的残基既作为电压传感器，又作为氯离子（Cl-）选择性过滤器。最关键的是，这些精氨酸侧链能够发生电压驱动的构象变化，从而控制通道的开关。 实验验证：设计完美匹配现实 通过全细胞膜片钳实验，研究团队发，设计的 dVGAC 表现出时间和电压依赖的电流，具有强烈的外向整流特性。在高于 +40 mV 的电位下，电流迅速增加，在 +120 mV 时达到 2348±166 pA。 更重要的是，高分辨率冷冻电镜结构显示，dVGAC 的结构与设计模型高度吻合，Cα RMSD 仅为 1.09 Å。这些结构揭示了一个中央通道，其带正电的收缩区域能够吸引阴离子。 机制揭秘：精氨酸门控的创新设计 通过分子动力学模拟和点突变实验，研究团队揭示了 dVGAC 的工作机制：R157 是高效通道活性的关键，它与其他精氨酸层残基的协同作用对于阴离子的单向流动至关重要。分子动力学模拟表明，在没有外部电位时，dVGAC 的孔道被精氨酸收缩区域阻塞；增加电位（如高于+40 mV）会引起精氨酸侧链的构象变化，从而打开离子通道。 阴离子被正膜电位吸引，并被带正电的精氨酸残基选择性过滤进入细胞。这种独特的门控机制与自然界中已知的任何离子通道都不同。 应用突破：抑制神经元活动 最令人兴奋的是，研究团队发现，dVGAC 的电压敏感性和离子选择性可以通过突变进行调节。特别是 R165D 变异体（被命名为 dVGAC1.0）的电流-电压曲线向左移动约 20 mV，意味着它可以在更低的电压下被激活。 研究团队将 dVGAC1.0 表达在小鼠中央杏仁核的 PKC-δ+ 神经元中，发现它能够显著降低神经元的兴奋性，减少神经元的放电频率。而表达原始 dVGAC 或非导电型 tmZC8-BTB 的神经元则没有这种效果。 这一结果表明，dVGAC1.0 能够在动作电位相关的去极化过程中充分打开，从而有效地抑制神经元活动，为神经调控提供了新的工具。 从头设计可控制神经元活动的电压门控阴离子通道dVGAC 未来展望：定制化膜蛋白的新时代 这项研究的成功，不仅在于从头设计出了功能性的电压门控离子通道，更在于开辟了定制化跨膜蛋白设计的新时代。dVGAC 具有简单的结构和高度可调的特性，与天然离子通道相比，更适合各种应用需求。 未来，研究人员可能设计出响应特定配体或物理刺激的跨膜蛋白，用于检测特定的生物标志物或环境变化。这些设计蛋白不仅可以在体外应用，还可能在体内调控膜电位，治疗相关疾病。 西湖大学博士生周晨、博士生李辉灿和博士生王佳兴为该论文共同第一作者。西湖大学卢培龙研究员为最后通讯作者，吴坤博士、黄晶研究员、讲席教授李波为共同通讯作者。西湖大学博士生钱程、熊晖博士、初智霖博士、邵齐明博士、李轩博士、硕士生孙诗津、孙科博士、清华大学靳雪芹博士以及浙江大学杨帆教授等为该研究做出了贡献。

被热锅烫到会瞬间缩手，这是身体的疼痛警报在起作用；可对全球数亿慢性疼痛患者来说，伤口早已愈合，疼痛警报却始终长鸣——仅美国就有近 5000 万人受此折磨，中国患者数量更触目惊心。慢性疼痛不只是 “痛”，更是神经系统的 “失控狂欢”，既难定位又难治疗。 如今，匹兹堡大学团队发表在《Nature》的研究，不仅找到大脑中控制慢性疼痛的 “总开关”，还发现饥饿、恐惧等生存本能能天然 “静音” 疼痛，为疼痛治疗开辟全新路径。 过去，科学家认为疼痛是受伤部位向大脑发送的 “求救信号”，可这项研究颠覆了这一认知：慢性疼痛更像大脑的 “待机故障”——即便伤口愈合，脑干臂旁核（lPBN）中一群表达 Y1 受体（Y1R）的神经元仍会持续活跃，就像汽车熄火后警报器还在响。 研究人员用钙成像技术观察小鼠发现，Y1R 神经元在急性疼痛时会被快速激活，而在炎症、神经损伤等慢性疼痛状态下，它们会进入 “持续怠速” 模式：部分神经元随舔爪等疼痛应对行为脉冲式活跃，另一部分则不受行为影响，始终保持高活性，就像在持续传递 “仍在疼痛” 的信号。更特别的是，这些 Y1R 神经元并非集中成团，而是像 “彩色马赛克” 一样分散在不同功能的神经元集群中，既能接收脊髓传来的疼痛信号，又能向杏仁核、丘脑等情绪和感觉中枢传递信息，这种分布式结构让它们成为调控疼痛的 “枢纽”。 研究的突破口，来自一个人人都可能有过的体验：饿到极致时，连平时明显的疼痛都会变淡。团队顺着这个线索验证发现，不仅饥饿，口渴、面对天敌气味（如狐狸尿提取物 TMT）的恐惧，甚至只是处于曾经历过电击的环境中，都能显著抑制慢性疼痛——24 小时禁食的小鼠，对炎症性疼痛的舔爪时间减少 40%，对神经损伤导致的机械敏感阈值提升近 3 倍；注射脱水剂引发口渴后，小鼠的慢性疼痛反应同样大幅减弱。背后的关键，是大脑会在这些 “紧急生存需求” 下释放神经肽 Y（NPY）：NPY 就像一把钥匙，精准结合 Y1R 神经元上的受体，直接抑制其过度活跃，从而暂时 “关闭” 疼痛信号。用药物阻断 Y1R 后，饥饿、恐惧的止痛效果立刻消失，证明这条通路是身体天然的 “疼痛调节器”。 为了确认 Y1R 神经元的核心作用，研究人员做了两组关键实验：给正常小鼠注射药物抑制 Y1R 神经元，原本会因炎症或神经损伤表现出的慢性疼痛行为（如舔爪、回避触碰）显著减轻；反之，用化学遗传技术激活健康小鼠的 Y1R 神经元，即使没有受伤，小鼠也会出现类似慢性疼痛的症状——对轻微触碰过度敏感、主动回避特定环境，甚至表现出焦虑样行为。这说明，Y1R 神经元的活动不仅是疼痛的 “旁观者”，更是慢性疼痛状态的 “驱动者”。 lPBN Y1受体表达神经元或会影响机体的持续和慢性疼痛 更令人兴奋的是，这个发现还解决了疼痛治疗的一大难题：过去医生只能靠患者主观描述判断疼痛程度，而 Y1R 神经元的活跃度可作为客观生物标志物，通过监测其钙信号，就能量化慢性疼痛的严重程度，避免 “病人喊痛、医生无据可依” 的困境。同时，Y1R-NPY 通路也成为全新药物靶点：相比可能成瘾的阿片类药物，针对这条通路的药物能精准抑制慢性疼痛，且不会影响急性疼痛的保护作用（比如仍能对烫伤快速反应）。 此外，研究还为行为疗法提供了神经学依据——运动、冥想能缓解疼痛，或许正是通过调节 NPY 释放，间接抑制了 Y1R 神经元的过度活跃。 这项研究彻底改变了我们对疼痛的理解：它不再是被动的神经反应，而是大脑可根据生存优先级主动调节的动态过程。未来，我们或许能通过 “药物 + 行为干预” 的组合策略，让 Y1R 神经元恢复正常活性——比如用靶向药物增强 NPY 信号，配合规律饮食、正念训练调节身体状态，帮助慢性疼痛患者 “校准” 大脑的疼痛警报。对那些长期被疼痛纠缠的人来说，这不仅是一项科学突破，更是重新掌控生活的希望。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Goldstein, N., Maes, A., Allen, H.N. et al. A parabrachial hub for need-state control of enduring pain. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09602-x