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我们知道，吃辣椒会让人产生灼热感，这实际上是一种痛觉。早在 1997 年，加州大学旧金山分校的 David Julius 教授首次克隆并鉴定了 TRPV1 受体，并证明了它是人体感知辣椒素和有害高温的受体，这些发现极大地推动了我们对于人类如何感知外界刺激的理解，2021 年，David Julius 教授因为这些发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。 辣椒素受体 TRPV1 介导了痛觉感受器（nociceptor）对辣椒素和热刺激的感知，然而，痛觉感受器为何能够承受其他细胞无法承受的这种剧烈刺激？ 2025 年 8 月 26 日，诺贝尔奖得主 David Julius 教授团队（博士后 Lin Yuan 为第一作者兼共同通讯作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Mitochondrial activity tunes nociceptor resilience to excitotoxicity 的研究论文。 该研究通过全基因组 CRISPRi 筛选，发现了线粒体电子传递链（ETC）组分表达量的降低可通过不同途径减轻钙离子失衡和线粒体活性氧的生成，从而保护细胞免受辣椒素诱导的毒性及其他挑战。相比其他感觉神经元，TRPV1+ 痛觉感受器维持较低的 ETC 组分表达水平，从而更好地耐受兴奋毒性和氧化应激，这表明 ETC 调控是保护痛觉感受器免受兴奋毒性的一种细胞的内在策略。 这一发现表明，痛觉感受器通过主动削弱自身能量工厂的工作效率（降低线粒体活性），增强对有害化学刺激（例如辣椒素）和热刺激（高温）引起的兴奋毒性和氧化应激的耐受性，从而在这些致命刺激中存活下来。 当辣椒素激活痛觉感受器（nociceptor）上的 TRPV1 受体时，大量钙离子涌入细胞。在多数细胞中，这种“钙洪水”会引发兴奋毒性（excitotoxicity），导致细胞死亡。 但奇怪的是，痛觉感受器自身却能抵抗这种自杀式激活。为破解这个悖论，研究团队开展了全基因组 CRISPRi 筛选，以揭示影响辣椒素诱发的细胞死亡的关键因子。结果显示，线粒体电子传递链（ETC）的组分最为重要，抑制线粒体电子传递链能够防止辣椒素引起的兴奋毒性，从而提高细胞存活率。 进一步实验揭示，痛觉感受器天生具备线粒体电子传递链（ETC）低表达模式，这通过双通路抵抗兴奋毒性—— 通路1：减少钙超载，ETC 活性降低→ 线粒体 NAD⁺/NADH 比值下降→ 抑制 TRPV1 通道向细胞膜转运→ 减少钙离子内流。 通路2：抑制致命活性氧，ETC 活性降低→ 线粒体活性氧（ROS）产生减少→ 避免氧化应激引发的细胞崩溃。 研究团队进一步验证，使用特异性抑制 ETC 复合体 III 的活性氧产生位点的抑制剂处理神经元后，辣椒素的毒性作用显著降低。 那么，为什么痛觉感受器会选择这种看似“自废武功”的策略呢？ 通过比较不同感觉神经元，研究团队发现，痛觉感受器的 ETC 表达量显著低于触觉感受器，基础活性氧水平也更低。痛觉感受器神经元放电频率低，对能量的需求较少，而触觉感受器神经需高频放电，必须维持高 ETC 活性。 该研究团队还发现，这种保护机制具有广谱性，能够抵抗多种兴奋毒性的损伤—— 致病毒素：葡萄球菌α-毒素（通过在细胞膜打孔引发钙离子内流）； 遗传疾病：TRPV4 基因突变导致的腓骨肌萎缩症； 代谢疾病：糖尿病神经病变中的高血糖应激； 此外，糖尿病患者的痛觉感受器逐渐丧失 ETC 低表达特征，这可能解释了糖尿病患者的进行性神经损伤的发病机制。 该研究的亮点： 全基因组筛选鉴定出调控兴奋毒性作用的通路； 线粒体电子传递链（ETC）是抵抗兴奋毒性的重要决定因素； 减轻氧化应激和抑制钙离子内流是这种保护机制的基础； 疼痛感受器的 ETC 表达水平较低，对兴奋毒性具有更强的耐受性。 总的来说，这项研究发现了 TRPV1+ 痛觉感受器表达的线粒体电子传递链（ETC）组分的水平低于其他感觉神经元，这使其在钙离子或活性氧过载时具有更强的细胞存活能力。该研究还表明，抑制 ETC 对多种兴奋性毒性损伤具有保护作用。因此，研究团队提出有氧呼吸的调节有助于痛觉感受器降低损伤及其他有害事件相关的风险。这些有关调控痛觉感受器兴奋毒性的细胞机制的见解，对于理解糖尿病、化疗及其他破坏正常保护性疼痛感知的病症所导致的神经病理学后果具有重要意义。

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例总数的 85%。近年来，已开发出靶向治疗和免疫治疗等治疗策略，然而，其 5 年总生存率仍然很低，估计在 21%-31% 之间。因此，迫切需要开发出更新的治疗手段。 近日，天津医科大学姚智/刘冉团队在 Cell 子刊 Cell Reports 上发表了题为：C19orf12 inhibits mitochondrial function and enhances the antitumor effects of metformin in non-small cell lung cancer 的研究论文。 该研究发现，神经退行性疾病相关的 C19orf12 基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中高表达并与预后不良相关，高水平的 C19orf12 会抑制线粒体功能，并增强二甲双胍在非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用。 代谢重编程有助于肿瘤的进展和转移，这为癌症治疗提供了一个潜在的可利用途径。肿瘤细胞摄取葡萄糖并产生过量乳酸，即便在充足的氧含量条件下也是如此。这种现象被称为有氧糖酵解，也叫做瓦伯格效应（Warburg effect），被广泛认为是癌症的一个标志。然而，肿瘤中的代谢重编程不仅限于瓦伯格效应，因为癌细胞必须平衡其能量需求与同样重要的大分子生物合成需求以及氧化还原稳态的维持。新出现的证据表明，线粒体代谢在满足这些需求方面发挥着重要作用，因此，它成为癌症治疗的一个颇具吸引力的靶点。 C19orf12 位于人类 19 号染色体上，其编码一种跨膜蛋白，在线粒体膜蛋白相关神经退行性疾病（MPAN）中发生突变，在 MPAN 中，C19orf12 突变会导致线粒体缺陷、铁过载、脂质过氧化和铁死亡。此外，C19orf12 还被发现在人类乳腺癌和卵巢癌中存在扩增现象，但我们仍不清楚其对癌症的影响，目前也尚未有关于 C19orf12 诱导肿瘤发生的报道。因此，C19orf12 的全部功能仍有待确定。 在这项新研究中，研究团队发现，与神经退行性疾病相关的 C19orf12 基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中表达上调，且 C19orf12 表达水平升高与非小细胞肺癌预后不良及转移潜能增强有关。 高水平的 C19orf12 抑制线粒体呼吸作用，并减少通过三羧酸循环（TCA）的葡萄通量。从机制上来说，C19orf12 与 LRPPRC 蛋白相互作用并抑制其生物学功能，从而下调线粒体电子传递链（ETC）基因的表达。 该研究还发现，C19orf12 通过协同抑制线粒体呼吸作用，增强非小细胞肺癌细胞对二甲双胍（metformin）的抗肿瘤效应的敏感性。 该研究的核心发现： C19orf12 在非小细胞肺癌中高表达且与不良预后相关； C19orf12 调控线粒体功能并驱动葡萄糖代谢重编程； C19orf12 通过 LRPPRC 下调线粒体电子传递链复合物 I 和 IV 的表达； C19orf12 增强了非小细胞肺癌细胞对二甲双胍抗肿瘤作用的敏感性。 总的来说，该研究突显了 C19orf12 在非小细胞肺癌（NSCLC）中作为线粒体代谢调控因子的作用，并表明了其表达水平升高可作为预测对二甲双胍治疗反应改善的生物标志物。

胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，总体 5 年生存率不足 10%。手术干预是胰腺癌唯一可能治愈的治疗方法，但其预后仍然不佳。此外，只有不到 20%的患者适合进行手术切除。因此，化疗（例如辅助化疗、新辅助化疗或全身化疗）在胰腺癌治疗中发挥着越来越重要的作用。 作用于细胞核的化疗药物，是治疗胰腺癌的高效药物，但免疫清除作用以及癌细胞的核孔尺寸较小，这两大障碍显著降低了这些药物或其纳米制剂的递送效率。 2025 年 8 月 22 日，东南大学梁高林教授团队在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表了题为：Intracellular nanofiber formation triggers nuclear fragmentation to enhance chemotherapeutic effect of camptothecin 的研究论文。 该研究开发了一种药物-多肽偶联物递送系统，该系统利用胰腺癌中过表达的酶来触发细胞内纳米纤维的自组装，这些纳米纤维破坏了细胞核的完整性，使化疗药物药物喜树碱（CPT）积累量显著增加，同时避开了全身免疫系统的检测。 更重要的是，除了胰腺癌，这种策略还可应用于其他难以治疗的肿瘤，例如胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌，这些肿瘤的细胞核递送一直是个难题。此外，通过模块化替换酶响应基序和治疗有效载荷，该平台还能够将药物、基因编辑器或放射性核素直接递送至细胞核。 作用于细胞核的药物（例如吉西他滨、5-氟尿嘧啶和喜树碱等），通过影响核酸生物合成、破坏 DNA 或干扰转录过程发挥抗肿瘤活性，仍是胰腺癌一线化疗中最常见的选择。然而，这些传统药物往往伴有严重的脱靶毒性，且众所周知的耐药性极大地限制了其应用。为了解决这些问题，研究人员开发了能够将化疗药物递送至肿瘤部位的纳米载体。然而，大多数已报道的纳米载体只能将这些治疗剂递送至癌细胞的细胞质，而非细胞核。由于核作用药物的疗效取决于其能否精准定位到细胞核内，因此，在肿瘤学领域，开发能够实现精确核靶向的给药系统已成为当务之急。 目前，已有几种策略被报道用于核内递送，包括被动扩散、主动核转运以及核膜开放。传统的被动扩散策略能让少量的小分子或纳米材料进入细胞核，但由于癌细胞核孔的尺寸较小（约 10 纳米），其效果不佳。或者，通过在药物分子或其纳米制剂上添加核定位信号（NLS）来促进其向细胞核内的运输。核定位信号（NLS）通常带有正电荷，以增强其与带负电荷的 DNA 的亲和力，从而使这些 NLS-药物偶联物更容易被单核吞噬细胞系统捕获。最近有研究提出了核膜开放策略，这种方法可以通过外源性刺激（例如热和光照射）破坏核膜的完整性，从而促进小分子药物或纳米药物进入细胞核。然而，这种策略的临床应用可能会受到外源性刺激生物相容性低或组织穿透深度有限的阻碍。 在这项新研究中，研究团队理性设计了一种药物-多肽偶联物——Asp-Thr-Lys-Thr-Gly-Pro-Ala-Lys(SA-CPT)-Phe-Phe-Nap（简称 1-CPT-Nap）。该偶联物在成纤维细胞活化蛋白 α（FAPα）和羧酸酯酶的激活下，可释放喜树碱（CPT）并在细胞内形成 Ala-Lys(SA)-Phe-Phe-Nap（简称 2-Nap）纳米纤维。原位生成的 2-Nap 纳米纤维通过诱导细胞周期 G2/M 期阻滞并引发核碎裂，促进更多喜树碱进入细胞核。 细胞实验表明，2-Nap 纳米纤维诱导的核碎裂使喜树碱入核效率提升了 1.8 倍。动物实验显示，1-CPT-Nap 对胰腺癌小鼠模型的抗肿瘤疗效是游离喜树碱的 1.5 倍。这种基于细胞内酶响应性纳米纤维生成的新策略，为增强化疗药物的细胞核内递送提供了创新解决方案。研究团队表示，预期 1-CPT-Nap 未来有望进入临床试验阶段。 这项研究通过利用肿瘤特异性生物化学作为药物释放的触发因素，实现了超分子材料设计与临床肿瘤学之间的衔接——这是迈向个性化、精准纳米医学的关键进展。