Tagged: 量子幻海

自 20 世纪 70 年代初以来，计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）得到了广泛应用，尤其是在大多数高收入国家的应用迅速增长。CT 扫描在患者管理中的好处是无可争议，然而，多次 CT 扫描会导致辐射剂量的累积，并可能增加癌症风险，这引起了医学界和科学界的广泛关注。 评估儿童和青少年因 CT 等医疗成像的辐射所引发的血液系统癌症的风险，或许有助于就医疗成像的使用做出明智决定。 2025 年 9 月 17 日，加州大学旧金山分校等机构的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：Medical Imaging and Pediatric and Adolescent Hematologic Cancer Risk 的研究论文。 这项大规模队列研究显示，儿童和青少年接受医疗影像检查（例如 CT 扫描）所受辐射与患血液系统癌症风险小幅但显著增加之间存在关联。该队列中约 10.1% 的血液癌症病例可归因于医疗影像辐射，这种高风险主要来自 CT 扫描等医学影像检查。 NEJM 同期配发了社论文章，医学影像技术及方法的进步极大地推动了多种健康状况的诊断、筛查和治疗，许多医学影像应用带来了明确的益处。这项研究提示我们，要更安全、更明智地使用影像学，而不应因噎废食。 该研究对 1996 年至 2016 年间出生于美国六个医疗保健系统及加拿大安大略省的 3724623 名儿童进行了回顾性队列追踪。随访截止时间以以下最早发生的事件为准：癌症或良性肿瘤确诊、死亡、医疗保障终止、年满 21 周岁或 2017 年 12 月 31 日。 研究团队对医疗影像检查中活性骨髓所受辐射剂量进行了量化评估，并采用连续时间风险模型分析了血液系统癌症与累积辐射暴露（相较于未暴露组）之间的关联性，统计模型中设置了6个月的暴露滞后周期。 评估结果显示，在总计 35715325 人·年的随访期间（人均 10.1 年），共确诊了 2961 例血液系统癌症，主要为： 淋巴癌（2349 例，占 79.3%）； 髓系癌/急性白血病（460例，占 15.5%）； 组织细胞/树突细胞癌（129 例，占 4.4%）。 在至少接受 1 mGy 辐射的儿童中： 总体平均辐射暴露量为 14.0±23.1 mGy（一次头部 CT 扫描的辐射量约为 13.7 mGy）； 血液系统癌症患儿的平均暴露量为 24.5±36.4 mGy。 癌症风险随累积剂量增加而上升（与未暴露组相比）： 1-5 mGy：相对风险（RR）为 1.41； 15-20 mGy：相对风险（RR）为 1.82； 50-100 mGy：相对风险（RR）为 3.59。 骨髓累积辐射剂量与所有血液癌症风险增加显著相关： 每 100 mGy 的超额相对风险为 2.54； 30 mGy vs 0 mGy 的相对风险为 1.76，这种关联在多数肿瘤亚型中均存在。 暴露于至少 30 mGy（均值57 mGy）的儿童到 21 岁时，血液癌症超额累积发病率为 25.6/万人。 根据骨髓累积辐射剂量划分的所有血液系统癌症的相对风险 30 mGy剂量（与未受辐射相比）所致血液系统癌症的相对危险度，按受照后的时间和受辐射时年龄划分。 未患唐氏综合征的儿童按达到年龄和骨髓受辐射剂量划分的血液系统癌症累积发病率（唐氏综合征患儿的白血病发病率是正常儿童的 10-20 倍，故将其排除在外） 总的来说，在这一大规模队列中，约 10.1%的血液癌症病例可归因于医疗影像辐射，这种高风险主要来自 CT 扫描等较高剂量的医学影像检查。 相关研究： 2025 年 4 月 14 日，加州大学旧金山分校的研究人员在《美国医学会杂志》（JAMA）子刊 JAMA Internal Medicine 上发表了题为：Projected Lifetime Cancer Risks From Current Computed Tomography Imaging 的研究论文。 这项研究表明，每年因 CT 扫描产生的辐射可能引发 5% 的癌症病例，婴儿受影响风险最大，其次是儿童和青少年，但成年人同样也有风险（因为成年人接受 CT 扫描的可能性最大）。这项研究提示我们，不要过度（次数）和过量（剂量）进行 CT 扫描检查。 研究团队表示，CT可以挽救生命，但它的潜在危害往往被忽视了，以美国为例，2023 年美国进行了 约 9300 万例 CT 扫描检查，这意味着可能导致约 10 万例癌症病例。这一风险与喝酒和超重相关的癌症风险相当，因此，减少 CT 扫描次数以及降低每次扫描的辐射剂量或可挽救生命。 2023 年 11 月，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC/WHO）的研究人员联合巴塞罗那全球健康研究所等机构，在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine发表了题为：Risk of hematological malignancies from CT radiation exposure in children, adolescents and young adults 的研究论文。 该研究对欧洲的儿童、青少年和成年人早期 CT 扫描检查的辐射暴露与血液系统恶性肿瘤风险进行了分析，结果显示，年轻人暴露于 CT 扫描的辐射，与血液恶性肿瘤风险增加之间存在明显关联。 每累积 100 mGy 辐射剂量，患血液系统恶性肿瘤风险增加 2 倍。现在典型的 CT 扫描（平均剂量约为8 mGy）会使患淋巴或髓样恶性肿瘤的风险增加约 16%。这意味着在接受一次 CT 检查的 10000 名儿童中，预计在检查后的 12 年内，有 1-2 人发展为辐射相关的血液恶性肿瘤。 特别提醒： 这些论文中的数据源自美国和欧洲人群，我国的人均 CT 扫描检查量远低于他们。此外，任何医疗决策请遵医嘱，勿因噎废食。

中枢神经系统（CNS）损伤，包括中风、创伤性脑损伤（TBI）和脊髓损伤，是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管医学技术不断进步，但针对CNS损伤的有效治疗手段仍然有限，这在很大程度上源于我们对脑损伤后修复机制的认知不足。传统研究多聚焦于神经元和胶质细胞的反应，如星形胶质细胞增生，然而，近年来，越来越多的证据表明，中枢神经系统的基质细胞，特别是成纤维细胞，在损伤修复过程中扮演着关键角色。CNS成纤维细胞主要富集于脑膜和血管周围CNS边界区域，参与维持脑膜和血管的结构完整性、促进免疫监视，并可能调节脑脊液与组织液之间的物质交换。值得注意的是，成纤维细胞在不同组织中既表现出组织特异性亚群，也存在跨器官保守的状态，尤其是在天然组织边界周围富集的“通用状态”。这些具有免疫交互特征的成纤维细胞状态似乎是动态变化的，并在局部免疫组成和功能调节中起到关键作用【1-3】。然而，脑损伤后成纤维细胞的动态变化、分子特征及其与免疫细胞的相互作用尚不清楚。 近日，来自美国加州大学旧金山分校的Ari B. Molofsky和Thomas D. Arnold团队在Nature上在线发表题为Dynamic fibroblast–immune interactions shape recovery after brain injury的文章，系统解析了脑损伤后成纤维细胞的动态变化规律、功能状态及其与免疫细胞的相互作用机制，证明成纤维细胞及其与免疫细胞的相互作用是脑损伤修复过程中的关键调控环节，其功能状态的失衡可能导致损伤修复失败或慢性炎症，进而影响神经功能的恢复。研究结果不仅揭示了脑损伤后成纤维细胞的动态变化和功能多样性，而且为中枢神经系统损伤的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点，有望为广大脑损伤患者带来新的治疗希望。 本文研究人员首先运用胶原蛋白1（Col1a2creER; Rosa26tdT）谱系追踪技术，系统性地描绘了大脑成纤维细胞在损伤后的动态反应过程。研究发现，静息状态下主要分布于脑膜等边界区域的成纤维细胞，在光栓法（PT）诱导的局灶性脑缺血损伤后，会显著扩增并迁移至损伤区域，产生胶原蛋白1等细胞外基质（ECM）成分，最终在伤后14天（14 dpi）形成一个与实质星形胶质细胞瘢痕相邻但截然不同的纤维化病灶，该现象在TBI和卒中模型中也得到验证。研究结果表明，损伤区域的成纤维细胞主要来源于预先存在的脑成纤维细胞而非周细胞或血管平滑肌细胞。为了精确捕捉其时空动态，研究采用了双报告基因系统，既能标记当前活跃表达Col1a1的细胞，也能追溯所有曾经表达过Col1a2的细胞谱系，从而证实了损伤区成纤维细胞的局部起源。 随后，通过空间转录组学对损伤全过程进行分析，研究人员在空间上定位了成纤维细胞的浸润，并鉴定出两个在时间和空间上截然不同的关键的损伤相关成纤维细胞状态：一个是在7 dpi亚急性期富集于病灶周围、高表达TGFβ信号靶基因和巨噬细胞相关因子的早期促纤维化肌成纤维细胞状态；另一个则是在21 dpi慢性期位于病灶核心、高表达ECM和适应性免疫相关基因的晚期成纤维细胞状态。这种状态的演变在单核RNA测序（snRNA-seq）数据中得到进一步证实，发现了七个损伤区富集的成纤维细胞亚群，其中肌成纤维细胞状态在亚急性期占主导，并高表达Acta2（αSMA）、Cthrc1等典型标志物，其程序由Tgfbr1驱动，并最终演变为不同的、持续存在的晚期成纤维细胞状态。这些结果表明，大脑成纤维细胞对损伤的反应是一个高度动态、多阶段的过程，其起源于常驻成纤维细胞，经历一个短暂的促纤维化状态后，分化为功能各异的持久性细胞状态，共同塑造损伤后的脑组织。 基于以上发现，研究人员首先对脑损伤后早期的细胞状态进行了系统分析，发现在脑损伤后2至7天，髓系细胞在病灶周围形成环状结构，并在14天时侵入病灶核心，与成纤维细胞长期共存。这些髓系细胞来源于驻留的小胶质细胞、浸润的单核细胞以及边界相关的巨噬细胞（BAM）和血管周巨噬细胞（PVM）。研究还发现，这些髓系细胞中尤其以疾病相关小胶质细胞（DAM）和瘢痕相关巨噬细胞（SAM）为主，它们高表达促纤维化基因标记，且空间上定位于早期纤维化边界。SAM/DAM可通过分泌TGFβ1等信号分子激活肌成纤维细胞，而肌成纤维细胞则通过分泌CSF1等因子影响SAM/DAM的存活与分化。这些结果表明，在损伤亚急性期存在一个由小胶质细胞和募集的巨噬细胞共享的短暂髓系细胞程序，该程序在时空和功能上与肌成纤维细胞密切相关，共同响应组织损伤信号。 与此同时，研究人员又发现，脑损伤后期（21 dpi）形成了独特的“淋巴细胞交互性成纤维细胞”状态，该细胞高表达招募淋巴细胞的趋化因子。研究表明，T细胞在损伤后期聚集于病灶，主要为CD4+和CD8+ T细胞，并显示出记忆表型（CD44+CD69+）和Th1特征（表达TBET）。空间分析显示这些T细胞持续定位于成纤维细胞ECM附近，并与淋巴细胞交互性成纤维细胞（CD80+）密切关联。晚期损伤病灶能特异性支持T细胞存活，而脑膜成纤维细胞同样具备该功能。这些数据表明，晚期损伤相关的成纤维细胞能够招募并长期支持脑内淋巴细胞的滞留，形成特定的免疫微环境。 接下来，研究人员对脑损伤后髓细胞的功能进行了探索。使用Clodronate脂质体来特异性耗竭浸润的单核细胞、巨噬细胞和病变周围的髓样细胞，发现这会减少损伤区域的胶原沉积并增加损伤面积，而这是因为髓细胞来源的TGFβ1对损伤诱导的成纤维细胞反应至关重要。进一步地，研究人员通过小鼠实验并结合snRNA-seq分析证实，在脑损伤后存在一个关键的亚急性窗口期，在此期间，肌成纤维细胞可限制损伤区域周围的损害以及继发性神经炎症。髓系细胞来源的TGFβ1是驱动亚急性期肌成纤维细胞活化和扩张的关键信号，该过程依赖于病灶周边胶质细胞表达的整合素αvβ8对TGFβ的激活。研究结果表明，损伤后的肌成纤维细胞相互作用塑造了大脑免疫景观，TGFβ信号通路是脑损伤后肌成纤维细胞反应的核心协调者，其功能缺失会导致病灶纤维化减少、损伤范围扩大，并引发持续的中性粒细胞和单核细胞浸润等慢性神经炎症。 最后，研究人员深入研究了脑损伤后成纤维细胞的功能。研究证实，成纤维细胞在脑损伤后发挥多种关键作用，包括早期通过形成纤维化瘢痕限制损伤扩散和减少继发性炎症，以及晚期通过与T细胞的相互作用维持局部免疫稳态。在tMCAO中风模型中，Tgfbr2-cKO小鼠表现出显著增加的损伤面积和亚急性期死亡率，提示早期肌成纤维细胞反应对于限制早期至亚急性期的脑损伤至关重要。而晚期成纤维细胞亚群至少部分通过趋化因子CXCL12维持病灶免疫微环境，以支持长期淋巴细胞聚集并抑制细胞因子表达。总之，成纤维细胞及其与免疫细胞的相互作用似乎是早期脑损伤和修复以及长期中枢神经系统神经免疫平衡的关键调节因素。 综上所述，本研究揭示了脑损伤后成纤维细胞与免疫细胞之间的相互作用机制，该机制在多种损伤模型和物种中具有保守性，涉及成纤维细胞的激活、增殖、迁移并最终以多种空间和功能上不同的状态持续存在。研究结果确定了脑损伤后成纤维细胞的两种不同的适应性功能，它们在不同的时间阶段发挥作用，证明脑成纤维细胞不仅是结构性修复者，更是神经免疫稳态的关键调控者，为治疗脑损伤及相关神经疾病提供了新的靶点。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-025-09449-2 参考文献

1. Fehily, B. & Fitzgerald, M. Repeated mild traumatic brain injury. Cell Transplant. 26, 1131–1155 (2017).
2. Dorrier, C. E., Jones, H. E., Pintarić, L., Siegenthaler, J. A. & Daneman, R. Emerging roles for CNS fibroblasts in health, injury and disease. Nat. Rev. Neurosci. 23, 23–34 (2021).
3. Rustenhoven, J. et al. Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface. Cell 184, 1000–1016.e27 (2021).

胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，由胶质细胞恶性转化并获得侵袭性而形成，能够迅速渗入脑组织并扩展【1】。其中，胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM），不仅是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，也是侵袭性最高的一类。临床上，GBM以进展迅速、对治疗高度耐受以及极差的预后为特征。即便采用目前的标准治疗策略——最大限度的手术切除、放疗（RT）及替莫唑胺（TMZ）化疗——患者几乎总会复发，大多数在确诊后1–2年内死亡，而这主要源于肿瘤内高度异质性和显著的治疗耐药性【2】。因此，揭示并利用GBM的代谢脆弱性，或许能为突破耐药瓶颈开辟新路径。 深入理解肿瘤代谢对于开发精准代谢疗法至关重要。传统的PET显像、磁共振波谱学以及代谢组学方法，可以反映葡萄糖摄取或代谢物丰度，却难以揭示代谢通路的动态通量。稳定同位素示踪技术则弥补了这一不足：通过在底物中引入13C或15N等重同位素，研究者能够直接追踪其在下游代谢物中的去向，定量描绘不同条件下的代谢变化。在肾癌和肺癌等实体瘤中，这种方法已揭示出截然不同的代谢模式【3】。然而在脑肿瘤领域，应用仍然有限，过去仅有研究提示TCA循环在胶质瘤中保持活跃，并可由葡萄糖或乙酸供能【4】。胶质瘤中其他代谢通路的动态特征、与邻近正常皮层的差异，以及其潜在的治疗价值，仍亟待系统性阐明。 近日，密歇根大学Daniel R. Wahl,Deepak Nagrath,Wajd N. Al-Holou和Costas A. Lyssiotis实验室等合作在Nature杂志发表了题为Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth的研究文章，揭示了在正常皮层中，葡萄糖碳被广泛用于TCA循环和神经递质合成，而胶质瘤则抑制这些 “生理型” 去向，转而掠夺氨基酸等外源碳源，把葡萄糖碳重新分配给核苷酸与NAD/NADH的合成，以满足快速增殖与侵袭。通过小鼠膳食氨基酸调控实验，研究进一步证明，限制外源丝氨酸可迫使肿瘤代谢重塑，减缓生长并增强放化疗效果，提示代谢重塑存在可利用的治疗窗口。 研究团队在患者术中以及小鼠异种移植模型中输注13C-葡萄糖，并通过质谱和空间成像追踪代谢流向。结果显示，皮层和肿瘤在糖酵解中间产物的标记水平相似，乳酸同位素标记比例更高，提示乳酸可能通过交换或摄取进入代谢。然而在TCA循环中，皮层中葡萄糖碳标记显著高于GBM，且能有效转化为谷氨酸、天门冬氨酸、GABA等神经递质；相比之下，GBM的TCA循环与神经递质生成显著减弱，GABA几乎缺失。这种差异反映了GBM放弃“神经功能型”代谢，转而追求“增殖型”代谢。 尽管葡萄糖摄取水平相当，GBM却显著增加了核苷酸的13C-标记，尤其是嘌呤合成的GMP分支和嘧啶合成，从而满足DNA/RNA合成需求。NAD/NADH的标记亦增加，表明葡萄糖碳被重定向至支持增殖和存活的生物合成，而非维持神经活动的代谢功能。代谢通量分析（MFA）证实，GBM不仅增加了从头合成，也增强了核苷酸回收利用。放疗后，肿瘤会短暂性上调IMP和GMP的从头合成，而AMP通量下降，提示其通过动态重塑嘌呤代谢来应对DNA损伤修复需求。这些结果表明，GBM通过上调从头和回收途径，将葡萄糖代谢从‘生理功能’重定向为核苷酸生物合成，以支持增殖需求。 丝氨酸是核苷酸合成的重要前体。研究发现，皮层主要通过葡萄糖从头合成丝氨酸，以m+3标记为主；而GBM则以环境中摄取的m+1丝氨酸为主。13C3-丝氨酸输注实验确认肿瘤更倾向于从血浆直接获取丝氨酸。RNA测序亦显示GBM上调丝氨酸转运体和代谢相关基因，反映其对丝氨酸的高需求。功能实验表明，当丝氨酸/甘氨酸被剥夺时，肿瘤细胞内丝氨酸与核苷酸含量显著下降，暴露出对外源供给的依赖。 在小鼠模型中，-SG（无丝氨酸/甘氨酸）饮食降低了循环丝氨酸水平，并特异性削弱GBM的核苷酸合成与生长，而对皮层影响轻微。尤其是在丝氨酸高度依赖外源摄取的模型（如HF2303、GBM38），-SG饮食显著延缓肿瘤进展并改善生存率，同时增强放化疗效果。而在丝氨酸主要来源于葡萄糖从头合成的GBM12模型中，-SG饮食则无明显作用。这一差异提示，GBM个体间存在代谢异质性，但具有外源丝氨酸依赖性，丝氨酸依赖模式或可成为分层治疗的依据。 综上所述，本研究在患者和小鼠模型中，通过代谢示踪系统描绘了皮层与胶质瘤的代谢分工。正常皮层将葡萄糖碳投入TCA循环和神经递质合成，而胶质瘤则弱化这些“神经型”功能，转而重定向葡萄糖碳至核苷酸与NAD的合成，并在放疗后进一步上调嘌呤代谢以应对DNA修复。同时，GBM普遍存在对外源丝氨酸的高度依赖，饮食剥夺迫使其重新分配葡萄糖碳，削弱生物量合成并暴露治疗脆弱性。这些发现不仅揭示了脑癌代谢重塑的本质，也提供了代谢精准干预的可能：与其简单“限糖”，不如精准靶向“糖碳去向”与“丝氨酸依赖”，结合放化疗或核苷酸合成抑制剂，有望改善GBM的治疗结局。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-025-09460-7 参考文献

1. Weller M, Wen P Y, Chang S M, et al. Glioma. Nat. Rev. Dis. Primers, 10, 33 (2024).
2. Yabo, Y. A., Niclou, S. P. & Golebiewska, A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: a paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 24, 669–682 (2022).
3. Courtney, K. D. et al. Isotope tracing of human clear cell renal cell carcinomas demonstrates suppressed glucose oxidation in vivo. Cell Metab. 28, 793–800 (2018).
4. Mashimo, T. et al. Acetate is a bioenergetic substrate for human glioblastoma and brain metastases. Cell 159, 1603–1614 (2014).