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了解疾病进展过程中不同阶段的病理变化，对于神经退行性疾病这类病程很长的疾病来说十分重要，以帕金森病为例，虽然错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）的积累被认为是帕金森病的核心，但它并不总是与神经元死亡直接相关。过去的研究也发现了除α-Syn积累外的机制，促进了帕金森病相关神经退行性变。 这也会影响疾病动物模型的建立，帕金森病患者来源的α-Syn通常被用于体外、小鼠和非人灵长类动物的病理诱导物，但此前研究显示，在非人灵长类动物中，大聚集体（路易小体，LA）和小聚集体（可溶性α-Syn + 10%聚集的α-Syn，具有不同的淀粉样结构，SA）能够诱导相同程度的多巴胺能神经变性，但小鼠中不是这样的。 法国波尔多大学的研究团队认为这可能表明了帕金森病的多因素性质和复杂性。因此，他们使用非人灵长类动物进行研究，揭示了LA和SA两种不同的α-Syn致病结构诱导了帕金森病发病轨迹在时间和空间上的不同，特别是影响了壳核中的突触调节和内嗅皮层中的线粒体稳态。 这项研究表明了帕金森病中可能存在几种发病轨迹，为更精准地定义帕金森病生物学亚型和治疗靶点提供了帮助。研究结果发表在《科学·进展》杂志上。 研究人员将37只成年几内亚狒狒分为3组：对照组、LA组和SA组，分别接受双侧壳核的帕金森病患者来源的LA或SA注射。 尽管在24个月后，LA和SA两组的黑质多巴胺能神经元丢失没有显著差异（-15.1% vs. -15.7%），但是第12个月时只有LA组的多巴胺能神经末梢减少达到统计学显著，表明了更快的神经退行过程，类似于运动症状前阶段，尚未达到症状发作阶段。 在皮层中也有类似的发现，虽然磷酸化α-Syn免疫反应性在LA和SA组的皮层中都增加，但是LA组更早，在6个月时就开始了。 研究人员对LA和SA组的大脑中多个病理相关变量进行了分析，包括与黑质纹状体去神经支配相关、行为相关、α-Syn相关和非α-Syn相关病理（在多个大脑区域）以及体液α-Syn相关，每只狒狒中的变量总数可达到180。 注射后6个月，LA和SA组与对照组分别有5个和11个变量的差异，注射后24个月分别上升到44个和31个，这种模式提示进行性疾病表型的差异。 注射后6个月，LA组出现黑质纹状体神经退行性变，与不溶性α-Syn相关变量相比，可溶性α-Syn相关变量的改变更大。相反，SA组在6个月时未出现神经退行性变，但与可溶性α-Syn相关变量相比，不溶性的变化更大。此外，出现了蛋白质稳态相关变量的改变。 注射后12个月，LA组出现更大的黑质纹状体神经变性，与可溶性和不溶性α-Syn相关和基底神经节功能障碍变量（例如γ-氨基丁酸[GABA]和苍白球中谷氨酸水平）的数量进行性增加有关。可溶性α-Syn和磷酸化α-Syn相关变量的数量增加。虽然没有观察到明显的疾病表现，但行为异常开始出现，尤其是社交退缩，24个月时LA组进一步恶化，有更多的变量受到显著影响。 SA组在24个月时也显示出受影响的变量数量增加，但仅限于与可溶性α-Syn和退行性变相关的变量。虽然两组在24个月时都显示出相当程度的黑质纹状体变性，但这些数据表明LA组的病理过程开始得更早。 对两个重点脑区，壳核（注射部位，显示神经退行性变）和内嗅皮层（磷酸化α-Syn变化最明显）的蛋白质组学分析显示，参与嘌呤代谢和突触组织的蛋白质在壳核中的差异表达最为严重，与注射部位（壳核）周围的神经退行性变一致。 内嗅皮层中，LA组上调蛋白的数量逐渐增加，从6个月时的20种上调到24个月的40种。此外，LA组12个月与SA组12个月和SA组24个月时共有的差异化富集蛋白数量多于LA组24个月时，表明了两组的病理轨迹不同。 内嗅皮层的蛋白质组学分析突出了LA和SA组之间几种线粒体相关蛋白的差异。研究人员分析了线粒体外膜复合物亚基20（TOM20）的移位酶表达，作为线粒体质量的标志物。他们发现，LA组的线粒体变化包括与24个月时线粒体能量效率损失相关的线粒体质量增加，这可能是由于12个月时线粒体融合增强，而SA组主要呈现出线粒体质量进行性损失。 线粒体功能障碍长期以来一直被认为是帕金森病的重要致病因素，并且有研究显示，运动症状更严重的患者，线粒体变化更大。 综上，研究表明，帕金森病相关不同α-Syn聚集体会导致不同的疾病发展轨迹。鉴定不同的轨迹将有助于定义帕金森病的生物学亚型并指导治疗策略的选择，包括免疫疗法、靶向α-Syn的小分子、聚集抑制剂和清除增强剂。

以生成酮体为目的的生酮饮食（ketogenic diet）近年来备受关注，这种“网红”饮食模式以低碳水、中等蛋白质和高脂肪为特征。一些研究证据显示，生酮饮食可以帮助2型糖尿病患者减轻体重并控制血糖、改善代谢指标。此外，生酮饮食甚至可能提升部分抗癌药物的治疗效果。 传统理论认为，生酮饮食协助抗癌的机制主要依赖于对胰岛素水平的调控，但最新研究揭示了一个令人意外的机制：真正影响抗癌药疗效的不是营养素组成，而是食物中的植物成分。肠道菌群通过代谢这些成分，能够间接调控抗癌药物的生物活性。这一发现为理解饮食与抗癌疗效的关联提供了全新视角。药明康德为该研究提供了赋能支持。 抗癌药物存在显著的个体疗效差异，而饮食可能是关键因素之一。在临床前研究中，包括生酮饮食在内的多种饮食方案不仅可延缓肿瘤进展，还能增强药物敏感性。例如在难治性胰腺癌模型中，生酮饮食联合化疗及PI3K抑制剂就显示出协同增效作用。值得注意的是，饮食的影响不仅体现在营养素配比上，更与食物原料、加工方式及消化吸收特性密切相关。其中，植物化学物质这类常被忽视的成分因其丰富的化学多样性以及与肠道菌群的互作，成为影响药物活性的潜在作用枢纽。 图片来源：123RF 在这项近期研究中，为了深入探究饮食对PI3K抑制剂抗癌疗效的调控机制，研究人员在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中对比了两类由纯化物质组成的饮食（分别为生酮饮食和高碳水化合物饮食）以及未纯化的常规饲料，对PI3K抑制剂疗效的各自影响。结果显示，相比于常规饲料，两种纯化饮食能显著增强PI3K抑制剂的抗肿瘤活性，并且这一效果与饮食中的碳水化合物等营养素组成无关。 如果不是营养素，那么决定抗癌疗效的关键因素是什么？进一步研究发现，抗生素介导的肠道菌群耗竭能够完全模拟纯化饮食对PI3K抑制剂的增效作用，提示肠道微生物在这一过程中发挥关键作用。药代动力学分析表明，这种增效源于肠道菌群调控的药物代谢改变——纯化饮食和抗生素处理均能显著增加PI3K抑制剂的暴露量，而药物暴露量直接影响对肿瘤生长的控制。 图片来源：123RF 深入机制解析表明，当纯化饮食中的蛋白质来源从酪蛋白改为大豆时，PI3K抑制剂的暴露量降低，抗癌活性亦被抑制。这一现象与大豆中的皂苷类物质密切相关：肠道菌群可将其代谢为皂醇，后者通过激活核受体PXR上调多种关键药物代谢CYP酶的表达，从而加速PI3K抑制剂的清除，导致其无法实现持久的肿瘤控制。 由此，这一发现确立了通过”膳食植物化学物质-肠道菌群-肝脏代谢”网络，饮食调控PI3K抑制剂疗效的核心机制，改写了传统理论中碳水化合物限制和胰岛素调控占主导地位的观点。事实上，决定饮食对PI3K抑制剂疗效的关键并非宏量营养素比例，而是饮食中植物化学物质的含量差异——这类物质在天然食物（如水果、蔬菜）以及未经纯化的标准饲料中含量丰富，但在精制食品、纯化饲料以及生酮饮食中几乎完全缺失。 本研究发现对临床实践具有重要启示。首先，癌症治疗方案制定需综合评估患者的饮食结构、肠道菌群特征及近期抗生素使用情况，这些因素可能显著影响药物代谢和疗效。其次，未来研究应聚焦于特定功能菌株（如大豆皂苷转化菌）的鉴定及其在人群中的分布特征，以开发基于菌群调控的个体化辅助疗法。此外，考虑到现代饮食中精加工食品的普及，临床营养干预可能需要重新评估天然植物成分的补充价值，以优化抗癌治疗的整体效果。

医药行业的变革从未如此剧烈—— 当AI重构患者旅程，当消费医疗升级推动医疗需求多元化，当合规要求重塑行业游戏规则——我们正站在医疗市场新旧动能转换的关键节点，医药人面临着前所未有的战略抉择。 这不是又一场行业会议，而是为医药人准备的年度战略思考场。8月27-29日，上海，第十届MMC医学市场年会将以“医疗消费化·AI场景化·合规常态化”为主题，汇聚行业顶尖专家与先锋企业，共话未来医疗市场的新机遇。 第十届MMC医学市场年会 会议亮点 ▶ 行业洞察： 首日主会场的核心议题将从全局视野出发，探究未来影响医药市场的关键因素，为参会者提供前瞻性的战略视角。邀请行业翘楚分享商业策略与市场布局的成功案例，提供可借鉴的实战经验。 ▶ 深度研讨： 次日的分会场将围绕四大热点议题，涵盖全渠道、新产品上市、医学、AI技能比赛与创新等多个维度，深入剖析企业整体价值及各部门的核心贡献。来自跨国药企、本土企业与创新企业的掌舵者将从多元视角出发，分享前沿的企业战略与业务策略，清晰定位自身在企业蓝图中的角色与价值。 ▶ 实战工作坊： 第三日的议程从个人微观的角度切入特别设置四个会后工作坊，包括市场营销、区域市场、医学策略和时下最热门的抖音小红书电商。通过模拟实战、案例分析等方式，帮助参会者深入掌握新质生产力的应用技巧，实现从理论到实践的跨越。 核心议题 ▶ 流量转化只要： 解码医疗流量新密码，构建高效转化通路 ▶ 品牌进阶之法： 打造差异化品牌壁垒，突破同质化竞争困局 ▶ 运营攻心之术： 重构用户运营体系，实现深度心智占领 会议日程 ▶ 8月27日主会场： 主会场一：医学市场年会 主会场二：医药零售互联网创新峰会 ▶ 8月28日分会场： 分会场一：全渠道论坛 分会场二：新产品上市论坛 分会场三：医学论坛 分会场四：AI技能比赛与创新论坛 分会场五：战略研讨闭门会 ▶ 8月29日实战工作坊： 一、市场营销工作坊 二、区域市场工作坊 三、医学策略工作坊 四、抖音小红书电商工作坊 会议时间 2025年8月27日-8月29日（周三-周五） 会议地点 上海市闵行区闵虹路80号-上海中庚聚龙酒店 主办单位 思齐圈 敬请期待 第十届「MMC医学市场年会」 扫描下方二维码 获取更多内容