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肌萎缩侧索硬化症（ALS）的特征是进行性运动神经元退化，患者通常在诊断后2到5年瘫痪和死亡。ALS中的神经退行性病变具有细胞类型特异性和年龄依赖性，主要影响特定亚型的运动神经元，典型发病年龄为55-75岁。 来自哥伦比亚大学的研究团队，在之前的研究中已经证明了，在运动神经元成熟过程中，约7000个基因表达以及约10万个染色质区域可及性发生变化，而新生运动神经元中开启或激活的基因，大多数是两个转录激活因子，ISL1和LHX3的直接靶基因。 在今天的《自然·神经科学》杂志上，研究团队发表了最新研究成果，通过重新表达胚胎运动神经元选择转录因子ISL1和LHX3，可以恢复年轻运动神经元的弹性，ALS小鼠再表达ISL1和LHX3可以减轻疾病相关关键表型。 研究人员利用腺相关病毒使小鼠运动神经元再表达ISL1和LHX3，基因表达和染色质可及性分析显示，ISL1和LHX3的再表达激活了小鼠胚胎期的靶基因，如CADPS2。 这种激活具有运动神经元特异性和亚型选择性，α和3型运动神经元受影响最大，各自有大量基因表达水平上调或下调，并且重叠基因很少。 分析显示，ISL1和LHX3在出生后重新表达，主要是作为转录激活因子，作用机制类似于其在胚胎期运动神经元发育中的功能，并且表现出运动神经元亚型选择性。 在ISL1和LHX3重新表达后发生上调的基因，大多在胚胎期或出生后早期高表达，主要涉及神经发育、突触生成和轴突形成；发生下调的基因则是在成熟期高表达。总体来说，运动神经元被“重置”到早期发育状态。 接下来，研究人员在ALS模型小鼠中评估了ISL1和LHX3再表达的影响。SQSTM1是泛素-蛋白酶体系统和自噬通路的关键组成部分，SQSTM1失调是ALS模型小鼠最早的组织学标志之一，其过表达会加速临床表型。 给小鼠注射带有ISL1和LHX3的病毒载体后，运动神经元中的SQSTM1圆体（SQSTM1 round bodies）显著下降，而伴随着SQSTM1圆体显著减少，病理性SOD1+细胞质聚集体数量减少，与未处理小鼠相比，SOD1+细胞质聚集体发生率降低了两倍以上。 ALS小鼠的运动表型也由此发生变化，低注射滴度下，雌性小鼠神经元退化相关症状——后肢颤抖的出现时间延迟，延迟时间为15天，雄性小鼠也有类似趋势，但是未达到显著性（中位延迟5天）；高滴度注射时，小鼠共表达ISL1和LHX3的细胞比例升高。 这项研究是开发针对修复受损神经元、抑制神经退行性疾病发作的高度靶向的重编程方法的第一步。研究将内源性运动神经元因子与运动神经元特异性表达系统相结合，实现了对最易受疾病影响的细胞的精准重编程。从功能上看，研究发现出生后早期重新表达ISL1和LHX3可以在ALS小鼠中预防关键的疾病病理和临床表型。 未来的研究可以进一步明确ISL1和LHX3各自靶向的基因，并进一步探索这种重编程方法在更晚期疾病阶段的疗效，以及其在其他类型神经元和神经退行性疾病中的应用潜力。

在肺腺癌的治疗中，EGFR突变是个重要“坐标”，它决定了患者是否能使用效果显著的EGFR靶向药物。因此，在确诊后尽快检测EGFR状态，是精准治疗的关键一步。 但现实却不尽如人意。传统的EGFR检测方法，如聚合酶链式反应（PCR）或下一代测序（NGS），都需要一定量的肿瘤组织。而肺穿刺活检通常只能获取极少的样本，有时甚至连一次完整的基因检测都无法完成。 更棘手的是，PCR或NGS的分子检测往往耗时数天甚至数周，可能延误最佳治疗时机。在全球范围内，约四分之一的肺癌患者没有接受EGFR检测，原因很多，但取不到足够的组织、流程太慢是最常见的技术瓶颈。 有没有可能，仅靠一张常规病理切片——也就是染色后的组织照片，就能“看出”基因突变？ 答案是：可以，借助AI之力！ 近日，美国西奈山伊坎医学院和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队完成合作，在Nature Medicine上正式发布了名为EAGLE的AI模型，它能基于常规病理切片检测EGFR突变，不用额外组织、不需要分子实验室，仅耗时44分钟即可拿到检测结果。更重要的是，它不仅在回顾性数据中表现良好，还在真实临床环境中经历了“实战测试”，AUC值达到0.89。 论文首页截图 为开发一款可在真实临床场景中部署的AI工具，研究团队构建了一个涵盖8461张肺腺癌病理切片的大型多中心数据集，来源包括美国、瑞典、德国等国家的五家医疗机构。 模型命名为EAGLE（EGFR AI Genomic Lung Evaluation），借助开源病理基础模型（Prov-GigaPath ViT-g）进行微调，目标是识别出EGFR突变相关的组织特征。EAGLE以“视觉Transformer+注意力聚合+线性分类器”的结构搭建：大规模视觉Transformer模型负责分析图像；注意力聚合模块整合不同区域的信息；由线性分类器给出一张切片“是否EGFR突变”的预测概率。 模型训练采用了纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）提供的5174张切片，随后在1742张来自同一机构的切片上进行了内部验证，AUC为0.847。在来自其他医疗机构的1484张切片上，模型平均AUC为0.870，说明它能适应不同医院的染色、扫描和取样差异，表现出良好的跨机构和跨设备泛化能力。 特别是在原发肿瘤组织上，EAGLE的表现最为出色，AUC达到0.90。在转移灶中，EAGLE的表现相对逊色，AUC为0.75，提示其在某些组织来源中仍存在性能差异。 更重要的是，这次研究者们没有止步于回顾性测试，而是真正将模型推向临床。 为进一步验证临床可行性，研究团队设计了一项前瞻性“静默试验”（silent trial），即在MSKCC的真实临床环境中运行EAGLE，但不向医生透露AI结果，只用于评估其准确性。试验共覆盖了197例原发肿瘤样本，结果显示模型的AUC达0.890，完全达到临床级别要求。 除准确性外，研究团队还探索了EAGLE模型介入后对现有流程的优化潜力。通过预设筛查阈值，研究团队模拟了“AI辅助筛查流程”：当模型判定阳性或阴性概率极高时，可跳过快速PCR检测，仅对中间灰区样本进行补测。模拟数据显示，该策略可减少43%的快速检测需求，同时保持与传统流程近似的阴性预测值（NPV 0.952）与阳性预测值（PPV 0.981）。 除此之外，EAGLE的出报告速度远超传统方式。从组织扫描到生成结果，中位耗时仅44分钟，而快速PCR约需48小时，NGS测序则需等待2-3周。这种“几乎实时”的判断能力，为早期治疗决策提供了新的可能性。 研究者还对模型在不同扫描设备、不同图像质量和不同突变类型下的表现进行了细致分析，证实其在多个变异亚型中均具备一致的识别能力，并能在图像存在伪影的情况下维持稳定输出。 EAGLE模型的问世，不仅是“看图识基因”概念的一次临床落地，更是AI从实验室走向真实世界的范例。在回顾性验证、外部验证和前瞻性“实战演练”中，EAGLE都表现出色，证明了AI可以成为分子诊断流程的有力助手，为计算病理学树立了一大里程碑。 当然，它并非“取代分子检测”的万能工具——EAGLE不能识别具体突变类型，因此仍需要NGS进行最终确认。但作为初筛工具，它具备成本低、速度快、无创耗的优势，尤其适用于组织有限、资源紧张的临床场景。 未来，该技术还有望扩展到其他肺癌关键突变（如ALK、ROS1、RET）甚至更复杂的治疗反应预测。更大的数据集、更完善的验证流程以及与病理医生的深度协作，将进一步推动AI在临床病理中的全面应用。 用一张切片预判突变风险——这不仅是技术的革新，也是精准医疗向前迈出的关键一步。

饮食和药物干预对预防前驱糖尿病患者发展为2型糖尿病具有显著效果，二甲双胍作为首选的药物，通过AMPK等多条通路发挥作用，并能够调节肠道菌群。此外还有研究发现，二甲双胍能够促进人体肠道激素分泌，包括GLP-1和肽YY。 虽然二甲双胍可以有效降低血糖水平，但其剂量依赖性胃肠道副作用通常限制了使用，根据中国糖尿病预防计划研究，16-28%的葡萄糖调节受损患者服药后出现胃肠道副作用，如恶心、胀气和腹泻。多项研究表明，肠道菌群与二甲双胍耐受性密切相关。目前关于饮食结构与肠道菌群对二甲双胍疗效及胃肠道耐受性影响的研究仍较为有限。 在最近的《自然·代谢》杂志上，香港中文大学的研究团队发表最新研究成果[1]，他们在一项双盲随机交叉临床试验中发现，前驱糖尿病患者接受二甲双胍联合中度可发酵碳水饮食（FODMAP），相比二甲双胍联合低度FODMAP，餐后血糖增量下降，GLP-1分泌增加，有益的丁酸产生菌丰度增加，炎症标志物水平下降。 两组的胃肠道副作用整体差异不显著，基线肠道菌群中较高丰度的Dorea formicigenerans或可作为二甲双胍不耐受的预测因子。 这些结果表明，中度FODMAP可能与二甲双胍协同，促进GLP-1和胰岛素分泌、肠道健康菌群生长，以及炎症减少，为制定个性化的药物搭配方案提供了依据。 这项临床试验纳入了26例符合标准的前驱糖尿病患者，共进行2个饮食周期的干预，每个周期为10天，中间有至少2周的洗脱期，受试者随机分组后，在1-5天时，接受中度或低度FODMAP饮食，在6-10天时加入二甲双胍，洗脱期后，两个FODMAP组交换，二甲双胍剂量始终保持一致。 FODMAP包含可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇，中度FODMAP每日摄入约14克，低度则为2克。受试者每日的总摄入热量、碳水、蛋白和脂肪占比严格保持一致。二甲双胍服用时间也是固定的。此外，研究人员使用计步器和国际体力活动问卷（IPAQ）记录了受试者的运动量。 经过这种短期的干预，总体受试者的体重、BMI和体脂均有轻度但显著的下降，但中度和低度FODMAP（M组和L组）组间没有显著差异。 血糖方面，M组的餐后3小时血糖增量曲线下面积（AUC）显著低于L组（401±127 vs. 458±138 mmol/L×180min）。 OGTT口服葡萄糖耐量试验显示，空腹胰岛素水平在治疗后下降，但M组和L组间没有显著差异，胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）和Matsuda指数（胰岛功能指标）也是同样。2小时总GLP-1水平和后期GLP-1分泌在M组中明显高于L组（13.4 ± 6.3 vs. 11.3 ± 5.8 pmol/L； 3.62 vs. 1.82 pmol/mmol）。 炎症反应方面，两组的血浆高敏C反应蛋白（hs-CRP）相比基线时（974 ng/mL）均下降，但M组相比L组显著更低（478 vs. 861 ng/mL）。 受试者在基线时没有报告明显的胃肠道症状，整体的胃肠道症状评分中位数为0分。在试验的前5天，只接受FODMAP饮食干预阶段，评分没有显著变化，第6-10天加入二甲双胍后，除M组出现轻微的、不具有临床意义的排气增加外，两组间的总胃肠道症状评分也没有明显差异。 在肠菌组成方面，两组间的菌群结构没有显著差异，但相比基线均发生了一些变化，Odoribacter splanchnicus、Bacteroides virosa和Bacteroides massiliensis的相对丰度增加，前两者都是丁酸盐产生菌，比较意外的是，长双歧杆菌的相对丰度有所下降，不过M组的丰度仍然高于L组。 虽然菌群结构没有显著差异，但M组的粪便短链脂肪酸和丁酸盐水平的增加幅度均大于L组，血清2小时胆汁酸下降幅度也更大。对肠菌功能基因组学变化的检测也发现，M组的碳水化合物分解、短链脂肪酸代谢和气体生成功能相关基因上调。 最后，研究人员分析了二甲双胍耐受性差的受试者在肠道菌群方面的特征，不耐受组基线时丰度显著升高的肠菌中，经M组干预后，Dorea formicigenerans仍然显著更高，但在L组中未发现。 综上所述，这项临床试验表明，二甲双胍联合中度FODMAP饮食方案在改善餐后血糖、GLP-1和胰岛素分泌方面表现更优，并且不会引发显著的胃肠道症状。肠道菌群可能通过促进餐后GLP-1分泌并降低炎症水平，参与了二甲双胍的降糖作用。 未来还需要进行更多的前瞻性研究，以评估饮食-二甲双胍联合治疗协同改善前驱糖尿病患者的代谢结局和耐受性的可行性。 参考文献： [1] Chu N H S, Ling J, Poon E W M, et al. Combining a diet rich in fermentable carbohydrates with metformin improves glycaemic control and reshapes the gut microbiota in people with prediabetes[J]. Nature Metabolism, 2025: 1-16.