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阿尔兹海默病是全球最常见的神经退行性疾病之一，其发病率随着人口老龄化而不断增加，据WHO数据显示，全球约有5000万阿尔兹海默病患者，预计到2050年这一数字将会翻倍。阿尔兹海默病的特征性病理变化包括脑内淀粉样斑块（Aβ）的沉积和神经原纤维缠结（tau蛋白过度磷酸化）。 本文中，小编对近期科学家们在人类阿尔兹海默病研究领域取得的新成果进行整理，分享给大家！ 【1】这两个疾病竟在大脑里搞合作？！Sci Transla Med：阿尔兹海默病相关蛋白或能驱动肺癌扩散至大脑 doi：10.1126/scitranslmed.adu2459 ？肺癌，这个全球癌症死亡的 “头号杀手”，严重威胁着人类健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，约占所有肺癌病例的 85%。更糟糕的是，约 40% 的 NSCLC 患者最终会发生脑转移。一旦癌症转移至大脑，患者的生存期将大幅缩短，生活质量也会急剧下降。当前，针对肺癌脑转移的有效治疗手段极为有限，无论是患者还是医疗工作者，都急切期盼着新的治疗突破。 体内CRISPR激活筛选鉴定出BACE 1驱动LUAD-BBM 近期，一项发表于国际权威杂志Science Translational Medicine上题为 “A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis” 的研究成果，给肺癌脑转移的治疗带来了新希望。来自麦克马斯特大学等机构的科研团队发现，一种长期以来与阿尔兹海默病（即 “老年痴呆”）紧密相关的蛋白 ——BACE1，竟是肺癌细胞转移至大脑的关键 “帮凶”。令人惊喜的是，一种原本用于治疗阿尔兹海默病的药物，有望被重新开发，成为阻止肺癌脑转移的有力武器。 BACE1，全称 β - 分泌酶 1（beta - secretase 1），在阿尔兹海默病研究领域可谓 “声名狼藉”。它能够切割 APP 蛋白，产生 β - 淀粉样蛋白。这些蛋白在大脑中异常聚集，形成标志性的 “老年斑”，被认为是导致神经元死亡和认知功能衰退的重要因素。因此，多年来科学家们一直致力于研发抑制 BACE1 的药物，期望能够攻克阿尔兹海默病。 【2】原来「伟哥」还有别的妙用！研究表明：西地那非不仅可以抗癌，还可以治疗阿尔兹海默症等，可谓是“小小神药” doi：10.1038/s41586-025-09202-9等 提到蓝色小药片——“伟哥”（西地那非），大多数人会露出心领神会的微笑，第一反应都是它那些“不可描述”的功效。但最近，科学家们发现，这款“男性福音”可能要解锁一个让人意想不到的新技能，那就是「帮助免疫系统对抗肿瘤」！众所周知，“伟哥”是一种治疗男性勃起障碍的药物。但实际上，它最初被生产出来，是用于治疗心脏疾病的。而近日，它的用途得到了进一步的扩展。 西湖大学相关研究团队在Nature杂志上发表了一项重要研究成果。该研究首次揭示了关键的抗原呈递细胞——树突状细胞（DCs），它们从肿瘤向肿瘤引流淋巴结（tdLNs）迁移的能力会随着肿瘤的进展而逐步受到抑制。这种抑制作用削弱了树突状细胞对肿瘤特异性 T 细胞的致敏功能，进而导致进入肿瘤微环境的 T 细胞数量减少，最终引发免疫逃逸现象。然而，破解这一不利影响的关键在于我们熟知的 “蓝色小药片” 也就是西地那非，俗称 “伟哥”。 从更通俗的角度来讲，我们身体内部存在着一支高度精密的 “抗癌部队”。在其中，DCs 扮演着至关重要的“侦察兵”角色。但在肿瘤不断发展的过程中，DCs会逐渐“走着走着，忘了自己要去哪、要干嘛”。这使得本应迅速赶来消灭肿瘤的 T 细胞大军无法及时获取准确的情报，从而为肿瘤的壮大提供了可乘之机。而咱“伟哥”的出现则宛如为 DCs 安装了一套精准的 GPS 导航系统，帮助它们重新校准方向，能够准确无误地向免疫系统传递肿瘤相关敌情！这样一来，免疫大军便能更精准地锁定肿瘤目标，并发起更为有效的攻击。 【3】肠道中的“神奇分子”！JCI：科学家发现丙酸或有望缓解阿尔兹海默病的进展 doi：10.1172/JCI180826 在探索阿尔兹海默病（AD，Alzheimer’s disease）治疗的漫长征途中，科学家们一直在寻找能缓解这一神经退行性疾病症状的新方法。日前，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“The gut microbiome controls reactive astrocytosis during Aβ amyloidosis via propionate-mediated regulation of IL-17”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种来自肠道的化合物——丙酸或会对缓解阿尔兹海默病的症状具有潜在的治疗效果。 阿尔兹海默病是痴呆症中最常见的形式，目前影响着超过600万美国人，随着人口老龄化，这一数字预计还将大幅上升。近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物组（GMB）可能在阿尔兹海默病的发病机制和进展中起着重要作用。然而，肠道微生物组如何影响大脑中的炎症反应和淀粉样斑块的积累，其具体机制尚不清楚。 在这项开创性的研究中，科学家们首先对接受抗生素治疗的小鼠进行了代谢组学分析，结果发现，只有雄性小鼠的血浆中丙酸水平显著增加。丙酸是一种由肠道中某些细菌产生的短链脂肪酸。为了进一步验证丙酸的作用，研究人员向阿尔兹海默病模型小鼠的饮用水中添加丙酸，发现这能减少小鼠机体中反应性星形胶质细胞和淀粉样斑块的水平。这表明，丙酸或能通过调节肠道微生物组来影响大脑中的炎症反应和淀粉样斑块的积累。 【4】Nat Med：增强大脑免疫细胞的功能或能改善阿尔兹海默病的疗法 doi：10.1038/s41591-025-03574-1 在对抗阿尔茨海默病（AD）的漫长征途中，科学家们已经奋斗了三十多年。这种疾病以其对患者记忆和认知功能的无情侵蚀而闻名，而其背后的“罪魁祸首”之一就是大脑中积累的淀粉样β蛋白（Aβ）斑块，这些斑块如同大脑中的“垃圾堆”阻碍着神经细胞的正常功能，进而引发了一系列认知障碍。多年来，研究者们一直试图通过清除这些斑块来治疗阿尔茨海默病，然而这一策略的效果并不理想，甚至在某些情况下还引发了严重的副作用。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究提出了一种全新的治疗思路，即通过增强大脑自身的免疫细胞来更有效地清除这些有害的斑块。 这项研究中，研究人员首次采用了尖端技术—空间转录组学（Spatial Transcriptomics）对参与阿尔茨海默病临床试验的人类大脑样本进行了深入分析。通过这项技术，科学家们就能精确地定位大脑组织样本中基因活动的具体空间位置，研究人员分析了接受淀粉样β蛋白免疫治疗的阿尔茨海默病患者捐赠的大脑组织，并将其与未接受治疗的患者的大脑组织进行了比较。结果表明，当治疗有效时，大脑中的免疫细胞（称为小胶质细胞）不仅能够清除斑块，还能帮助恢复大脑的健康环境。这一发现有望彻底改变阿尔茨海默病治疗的未来，将研究重点从单纯地清除斑块转移到利用大脑的自然防御机制上来。此前，阿尔茨海默病疫苗的尝试因免疫系统反应导致危险的大脑肿胀而失败。即使是目前FDA批准的抗体治疗也存在争议，其只能提供有限的益处，并且可能伴有副作用和高昂的价格。 【5】Acta Neuropathol Commun：视网膜神经节细胞中的特殊蛋白或与阿尔兹海默病发病直接相关 doi：10.1186/s40478-025-01935-y 病理性的tau蛋白亚型包括丝氨酸396位点的过度磷酸化tau（pS396-tau）和tau寡聚体（Oligo-tau），其在阿尔兹海默病和阿尔兹海默病痴呆症所引起的轻度认知损伤患者机体视网膜中的水平会升高，这些患者会表现出明显的视网膜神经节细胞（RGC，retinal ganglion cell）的丧失，然而，视网膜神经节细胞中tau蛋白亚型的存在以及对视网膜神经节细胞完整性的影响（尤其是在早期阿尔兹海默病中），目前研究人员并未充分研究。 近日，一篇发表在国际杂志Acta Neuropathologica Communications上题为“Retinal ganglion cell vulnerability to pathogenic tau in Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究发现，在阿尔兹海默病患者大脑积累的一种异常形式的tau蛋白或许也会在阿尔兹海默病患者的眼睛中积累。 轻度认知损伤和阿尔兹海默病患者机体视网膜组织中神经节细胞的完整性 本文中，研究人员首次提供证据表明，异常的tau蛋白会在阿尔兹海默病患者眼睛中的特殊神经细胞中积累，同时研究者还将这种积累与大脑功能的恶化联系了起来。Maya Koronyo-Hamaoui教授说道，我们发现，异常的tau蛋白会在视网膜神经节细胞中积累，而视网膜神经节细胞是眼睛向大脑中发送信息的关键神经细胞。同时研究人员还发现，在患有轻度认知功能损伤和阿尔兹海默病症状的患者中，异常tau蛋白的早期积累与其机体视网膜神经节细胞的死亡存在一定的关联。 【6】Alzhe Dement：科学家发现了16个新型的阿尔兹海默病易感基因 doi：10.1002/alz.14592 阿尔兹海默病（AD，Alzheimer’s disease）是一种最常见的人类痴呆症，尽管如今科学家们已经识别出了很多阿尔兹海默病相关的遗传决定因素，但很少有研究分析非欧洲裔的人群。 近日，一篇发表在国际杂志Alzheimer’s & Dementia上题为“Identification of 16 novel Alzheimer’s disease loci using multi-ancestry meta-analyses”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究对阿尔兹海默病进行了一项多祖先、全基因组测序关联性研究，结果发现了16个新型阿尔兹海默病易感基因的证据，从而就扩大了对阿尔兹海默病在代表性不足群体中的研究。 文章中，研究者Julian Daniel Sunday Willett博士等人通过联合研究，利用全基因组测序和49，149名个体组成的队列进行研究，该研究共纳入了12，074名在临床上诊断为阿尔兹海默病的参与者和37，075名有阿尔兹海默病家族史的个体进行分析。参与者来自多个公共数据库，有近一半都是非欧洲裔血统，研究人员发现了16个新型的阿尔兹海默病相关遗传信号，这就强调了研究不同人群的重要性。 【7】Brain：脑细胞中的遗传改变或与机体衰老和阿尔兹海默病发生直接相关 doi：10.1093/brain/awae339 衰老是大脑功能衰退的基础，其也是包括阿尔兹海默病在内的人类多种神经变性疾病发生的主要风险因素，然而，在衰老过程中引起大脑功能下降以及如何促进阿尔兹海默病的发病背后的分子机制，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“Human longevity and Alzheimer’s disease variants act via microglia and oligodendrocyte gene networks”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，遗传差异会影响一个人的寿命以及其患阿尔兹海默病的风险。 人类海马体的共表达分析揭示了小鼠或人类特有的衰老方面和特征 文章中，研究者发现，大脑细胞（尤其是大脑中称之为小胶质细胞的免疫细胞和支持神经细胞的少突胶质细胞）中的遗传突变与机体衰老和阿尔兹海默病发生直接相关；这一研究发现或能帮助识别出治疗阿尔兹海默病的潜在新型靶点，并有望深入理解机体大脑衰老的原因。研究者Dervis Salih博士说道，我们的研究强调了某些脑细胞的遗传变异是如何为药物发现新的分子治疗靶点提供机会的；通过理解这些细胞随着年龄的增长而改变，以及其在阿尔兹海默病中的作用，我们对大脑的衰老有了更为深入的了解，也为开发创新性和预防性的疗法提供了希望，并能为遭受这种疾病影响的家庭带来更光明的未来。 为了理解机体衰老和阿尔兹海默病发生背后的遗传因素，研究人员利用了大型遗传信息数据集中的数据，包括来自国际阿尔兹海默病基因组计划（IGAP，International Genomics of Alzheimer’s Projects）中21，982名阿尔兹海默病患者和41，944名非阿尔兹海默病患者，以及来自衰老相关的欧洲血统研究计划（包括参与者健康时间的长度）中的数据，该计划中包括300，477名健康个体、11，262名长寿个体以及其父母的寿命（来自爱丁堡大学的一项涉及1，012，240名父母的研究）相关数据。随后研究人员分析了这些数据旨在发现与机体衰老和阿尔兹海默病相关的某些基因的重要性，同时他们还利用RNA测序技术（一种能帮助理解哪些基因是活跃的以及其随着机体衰老和疾病发生到底变化了多少的技术）对小鼠和人类进行分析来研究其机体的基因活性，即细胞如何发挥功能以及对环境做出反应。 【8】我们大脑中的“双面卫士”Neuron：阿尔兹海默病的进展或与压力诱导的小胶质细胞的脂质释放有关 doi：10.1016/j.neuron.2024.11.018 大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞（microglia），就像一支精锐的军队，平时守护着我们的神经网络，但在阿尔兹海默病中却可能变成破坏者。近日，一篇发表在国际杂志Neuron上的研究“A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion”，揭示了小胶质细胞如何从保护者转变为破坏者的秘密。 研究者表示，小胶质细胞是大脑的第一反应者，在面对疾病时，它们既能提供保护，也能造成伤害。这种双重角色让科学家们感到困惑：为什么同样的细胞既能保护大脑健康，又能加剧神经变性？为了揭开这个谜团，纽约城市大学的研究团队深入探讨了有害小胶质细胞的本质，并找到了一种新的途径来靶向治疗这些细胞。 研究人员发现，当小胶质细胞感受到压力时，它们会激活一条名为整合应激反应（ISR， integrated stress response）的通路。这条通路就像是一个紧急开关，一旦触发，就会促使小胶质细胞产生并释放毒性脂质。这些脂质如同“化学武器”，能够损伤对大脑功能至关重要的神经元和少突胶质细胞祖细胞（oligodendrocyte progenitor cells）。在阿尔兹海默病患者的大脑中，这类细胞受到的影响尤为严重。 【9】Science：机体神经元保护的性别差异或有望揭示阿尔兹海默病的新型疗法靶点 doi：10.1126/science.adk7844 阿尔兹海默病（AD）和其它与脱髓鞘相关的年龄相关疾病往往会表现出一定的性别差异。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer’s disease–related demyelination”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，抑制名为TLR7的免疫信号蛋白或能在阿尔兹海默病和普通衰老期间帮助保护机体大脑神经纤维周围的保护层。 生物性别差异或能通过Tlr7来调节年龄或疾病病理学对脱髓鞘过程的反应 脊椎动物机体中的大多数神经纤维都包裹在主要由髓磷脂（myelin）构成的鞘中，髓磷脂是一种能保护纤维并大大提高信号传导效率的特殊蛋白质，脱髓鞘（demyelination）是一种髓鞘的破坏过程，其可能会发生在大脑炎症的背景下，通常会导致机体认知、运动和其它神经系统问题，这种现象常见于多发性硬化症（MS）、阿尔兹海默病、帕金森疾病和其它神经系统疾病以及普通的衰老过程中。 脱髓鞘相关的疾病通常会表现出一定的性别差异，这项研究中，研究人员寻找了或能解释这些差异的脱髓鞘背后的分子机制，通过对阿尔兹海默病小鼠模型进行实验后，他们发现，TLR7或能作为机体炎症脱髓鞘发生的驱动因素，尤其是在雄性小鼠中，但这也表明，移除或抑制这种免疫蛋白或能保护雄性和雌性小鼠抵御脱髓鞘的发生。研究者Li Gan博士说道，我们的研究结果具有潜在的临床意义，同时还强调了在研究诸如阿尔兹海默病等性别偏见的神经系统疾病时需要考虑性别差异的必要性。 近三分之二的阿尔兹海默病患者都是女性，这种差异或许并不能完全用女性平均寿命长于男性这一事实来进行解释，女性也占到了近乎五分之四的多发性硬化症患者的比例，其中脱髓鞘特征尤为显著；从另一方面来讲，帕金森疾病往往以脱髓鞘为特征，但其主要会影响男性，这种性别差异背后的潜在机制在很大程度上或许都是未知的。这项研究中，研究人员通过对老年小鼠进行研究后发现，相比雄性小鼠而言，雌性小鼠往往更容易受到化学诱导形式的脱髓鞘的影响，即会表现出更为严重脱髓鞘和运动异常，而年轻小鼠则会表现出轻微的影响且不会出现性别差异。 【10】Nat Neurosci：特殊的TYK2酶或能改变促进机体患阿尔兹海默病的tau蛋白的水平和毒性 doi：10.1038/s41593-024-01777-2 阿尔兹海默病是一种至少26种以神经元、神经胶质或两者中tau蛋白阳性积累为特征的疾病，然而目前研究人员并不清楚什么样的修饰会引起可溶性tau蛋白转化为不可溶性的聚集体，此前研究人员通过遗传筛选识别出了酪氨酸激酶2（TYK2，tyrosine kinase 2）或许是tau蛋白水平的候选调节子。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“TYK2 regulates tau levels， phosphorylation and aggregation in a tauopathy mouse model”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现，酶类TYK2活能将正常的tau蛋白转化为在大脑中积累的特殊蛋白，并能促进动物模型阿尔兹海默病的发生，相关研究结果表明，部分抑制TYK2或能作为降低tau蛋白水平及其毒性的一种新型策略。 研究者Ji-Yoen Kim教授表示，很多研究都表明，tau蛋白在大脑中神经元和神经胶质细胞中的积累或许是阿尔兹海默病和至少24种神经系统疾病发生的主要特征。此前研究结果表明，tau蛋白会在疾病中发生化学修饰，主要是通过在蛋白质的酪氨酸基团上添加额外的磷酸基团，而且这些改变在调节tau蛋白积累上扮演着至关重要的角色。此前研究者Zoghbi的实验室识别出了酶类TYK2活能向酪氨酸基团添加磷酸基团，同时其也能作为tau蛋白水平的潜在调节子，敲除TYK2基因或能减少人类细胞中tau蛋白的水平。（生物谷Bioon.com） 生物谷更多精彩盘点！敬请期待！

染色体外 DNA（ecDNA）与肿瘤之间的关联已被充分证实，其在不同癌症中的作用愈发引人关注。然而，尽管 ecDNA 被认为源于基因组不稳定性，但驱动 ecDNA 形成过程中 DNA 末端连接的分子机制，以及控制其选择性基因包装的调控因素仍待阐明。 2025 年 8 月 21 日，南开大学药学院孙涛教授、张恒博士及天津医科大学肿瘤医院黄鼎智医生等，在 Cell 子刊 Molecular Cell 上发表了题为：Extrachromosomal DNA biogenesis is dependent on DNA looping and religation by YY1-Lig3-PARylation complex 的研究论文，该论文被选为当期封面论文。 该研究表明，染色体外 DNA（ecDNA）的生物发生依赖于由 YY1-Lig3-PARylation 复合物介导的 DNA 环化和重新连接，从而提出了补充现有理论的 ecDNA 生物发生新模型。 期刊封面：在一片生机勃勃的森林中潜藏着隐秘的危险——象征着 YY1-Lig3-PARylation 复合物的“食肉猪笼草”，正对着代表基因组 DNA 的“藤蔓”猛咬一口，从而引发 ecDNA 的形成。该研究揭示了癌细胞中 ecDNA 的形成依赖于 YY1 介导的 DNA 环化以及由 Lig3-PARylation 促成的酸性微环境。 染色体外 DNA（ecDNA）通过扩增致癌基因驱动癌症进展。该过程可提升致癌基因拷贝数、增强染色质可及性、协调增强子共扩增，并通过染色体相互作用调控转录。此外，ecDNA 通过转运免疫抑制基因阻断 T 细胞浸润并加速肿瘤生长。现有研究表明，ecDNA 存在于绝大多数癌症类型中，且与肿瘤患者不良临床预后密切相关。 目前，ecDNA 的生物生成是一个高度复杂的过程，其精确机制尚未阐明。针对 ecDNA 的生物发生已提出多个理论模型，包括：双链断裂（DSB）诱导的染色体片段环化、染色体碎裂（chromothripsis）导致修复过程中 DNA 片段重连接、以及双着丝粒染色体桥断裂引发的染色体间易位释放含致癌基因片段进而环化为 ecDNA。 然而，现有模型既无法解释特定基因片段向 ecDNA 的优先整合现象，也未能阐明驱动 DNA 片段环化连接的细胞内酶学机制。此外，关于 DNA 末端如何精确定向形成环状结构、ecDNA 是否与染色体外环状 DNA（eccDNA）具有生物生成同源性等问题仍待解决。 在这项新研究中，研究团队提出了一个补充现有理论的 ecDNA 生物发生新模型，该研究表明，ecDNA 的形成不仅依赖于 DNA 双链断裂（DSB），更需要 Lig3-YY1 复合体通过 PARylation 修饰建立空间限域的细胞内酸性微环境来实现。 具体来说，研究团队通过运用多层感知器模型、人类癌细胞系的多层次成像策略及临床芯片验证，揭示了 ecDNA 的生物发生依赖于转录因子 Yin Yang 1（YY1）介导的 DNA 成环与 DNA 连接酶-3（Lig3）催化的再连接过程，这一机制拓展了现有的理论模型。值得注意的是，由 Lig3-YY1 复合体介导的 PARylation 依赖的酸性微环境对 Z-DNA 的形成具有关键调控作用，这可能通过促进融合-再连接过程驱动 ecDNA 的生物发生。此外，这一发现也确立了 PARP 抑制剂（PARPi）作为癌症治疗中 ecDNA 靶向策略的特异性药物。 该研究的核心发现： Lig3 PARylation 促进 ecDNA 的生物发生； ecDNA 的生物发生需要 YY1 介导的 DNA 环化作为结构前提条件； ecDNA 特异性定位于富含 Lig3 PARylation 的亚核区域； Lig3-YY1 复合物介导一种 PARylation 依赖的局部酸性微环境。

近年来，有大量研究将牙周炎与心血管疾病联系了起来。 今年3月份，日本广岛大学的研究人员发现，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可经血液循环进入心脏，加剧心房纤维化的进展，并增加房颤发生风险[1]。 大约两个月前，华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究人员发现，牙龈卟啉单胞菌会促进巨噬细胞坏死性凋亡，扩大动脉粥样硬化斑块的坏死核心，促进动脉粥样硬化斑块的不稳定性[2]。 本周，由浙江大学医学院附属口腔医院段胜仲领衔的研究团队，在著名期刊《循环》上发表一篇重要研究论文，发现除了牙龈卟啉单胞菌这个口腔致病菌之外，至少还有其他4种病原菌会加重心肌梗死[3]。 具体来说，这个研究发现，牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、生痰月形单胞菌（Selenomonas sputigena）、中间普雷沃菌（Prevotella intermedia）和平常拟杆菌（Bacteroides plebeius）等致病菌会在口腔内扩增，并通过破坏上皮细胞和内皮细胞屏障，跑到梗死心脏组织里。 不仅如此，上述5种细菌还能一方面动员颈部淋巴结里的B细胞进入血液，另外一方诱导心脏梗死部位的巨噬细胞释放信号分子，招募B细胞进入梗死心肌组织；最终，这些B细胞产生的IL-6和TNF-α等促炎因子，会加剧心肌梗死。 这5个细菌，真是糟心。 论文首页截图 如前所述，牙周炎与心血管疾病之间的关系已经有很多了。 只不过，绝大部分研究都是围绕牙龈卟啉单胞菌展开的。至于其他口腔致病菌是不是有类似的作用，以及背后有没有其他的机制，目前还不为人知。 为了全面探究牙周炎及口腔病原菌与心肌梗死之间的关系，浙大团队的研究人员先基于采用丝线结扎方法诱导的牙周炎小鼠模型、心肌梗死模型和牙周炎患者的牙龈斑块，初步证实牙周炎+牙龈斑块不仅会导致心肌梗死小鼠心脏组织中的细菌负荷倍增，还会加重小鼠的心肌梗死。值得注意的是，清除牙龈斑块中的细菌之后，牙龈斑块加剧心肌梗死的现象就消失了。 以上的研究说明，加剧心肌梗死的，确实是牙龈斑块中的细菌。 为了寻找潜在的致病菌，以及相关的致病机制，研究人员从上述牙周炎和心肌梗死小鼠模型的心脏中，分离鉴定出12种排名靠前的细菌，让它们构成一个组合（12Mix）。 在用12Mix处理牙周炎和心肌梗死小鼠模型之后，会发现心肌梗死面积显著增大，颈部淋巴结的重量显著增加（说明存在强烈的局部免疫反应），以及血浆内脂多糖持续升高（说明细菌已发生系统性扩散）。 此外，研究人员还注意到，所有被检测组织均呈现出B220阳性B细胞比例/数量增加的现象，梗死心脏中的B220阳性B细胞在心肌梗死后7天达到峰值。不过，用12Mix处理没有牙周炎的心肌梗死小鼠模型，没有观察到B细胞增多的现象。 既然前面也观察到了颈部淋巴结重量增加的现象，说明B细胞增殖可能就发生在颈部淋巴结中。果不其然，研究人员发现，在切除颈部淋巴结之后，12Mix处理导致B细胞增加和心肌梗死加剧的现象都消失了。 这说明，牙周炎介导的心肌梗死恶化，其实依赖于口腔病原菌在颈部淋巴结诱导的免疫反应。浙大团队还在B细胞缺陷的小鼠模型中，验证了上述发现。简单来说，牙周炎和口腔病原体会诱导颈部淋巴结B细胞增殖，B细胞通过血液迁移至梗死心脏，从而加剧心肌梗死。 在对上述12种病原菌展开逐一分析之后，研究人员发现，只有其中5种能在牙周炎和心肌梗死小鼠模型体内，诱导颈部淋巴结重量增加、梗死面积显著增大和心脏功能显著降低。它们就是我们在文章开头提到的牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、生痰月形单胞菌、中间普雷沃菌和平常拟杆菌。这5种病原菌还有个共同特点，那就是都能破坏口腔上皮和血管内皮屏障。 由于B细胞是体液免疫的主力，因此B细胞相关的心肌梗死加剧，有可能是B细胞产生的抗体引起的。不过，研究人员很快就排除了这一推测。后续研究发现，上述5种病原菌可以促进病原反应性B细胞从颈部淋巴结迁移到心脏，并产生TNF-α和IL-6增强心脏炎症反应，加剧心肌梗死。 至于口腔病原菌将B细胞从颈部淋巴结动员到心脏的机制，研究人员也做了深入的研究。具体来说，入侵心脏的口腔病原菌会促进心肌巨噬细胞分泌CXCL13；同时，口腔病原菌还会促进颈部淋巴结中的B细胞表达CXCL13的受体CXCR5，如此一来，就可以在信号分子的指引下，完成颈部淋巴结病原反应性B细胞往心脏的输送。 在研究的最后，浙大的研究人员初步探索了上述发现的临床价值。他们招募了36名心肌梗死患者，以及36名心肌梗死合并牙周炎患者。他们发现心肌梗死合并牙周炎的患者，表现出更严重的心脏功能障碍，且他们的血液中B细胞水平更高，产生TNF-α和IL-6的B细胞也更多，血液中CXCL13等水平也增加，还有牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、生痰月形单胞菌和中间普雷沃菌显著富集。 以上研究结果表明，口腔病原菌诱导的促炎性B细胞对心肌梗死的有害影响，不仅存在于小鼠模型中，也存在于心肌梗死患者体内，证实了口腔-心脏轴是心肌梗死的新致病途径。未来，开发针对口腔微生物群、口腔病原菌或相关免疫机制的干预措施，或能改善心肌梗死的治疗效果。 那现阶段咱们能做点儿啥呢？ 很简单，爱护自己的牙齿。好好刷牙，定期洗牙，有牙周炎一定要去看医生。 就拿最简单易行的刷牙来说。在2018年，韩国首尔国立大学的研究人员就发现，每天多刷一次牙的人，心血管疾病风险低了9%；而且那些定期看牙医进行专业牙齿清洁的人，心血管疾病风险更是低了14%[4]。 参考文献： [1].Miyauchi S, Kawada-Matsuo M, Furusho H, et al. Atrial Translocation of Porphyromonas gingivalis Exacerbates Atrial Fibrosis and Atrial Fibrillation. Circulation. 2025;151(21):1527-1540. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071310 [2].Huang X, Xie M, Wang Y, et al. Porphyromonas gingivalis aggravates atherosclerotic plaque instability by promoting lipid-laden macrophage necroptosis. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):171. Published 2025 May 23. doi:10.1038/s41392-025-02251-6 [3].Chen BY, Zhu H, Li YL, et al. Oral Pathobionts Aggravate Myocardial Infarction Through Mobilization of B2 Cells. Circulation. Published online August 27, 2025. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074837 [4].Park SY, Kim SH, Kang SH, et al. Improved oral hygiene care attenuates the cardiovascular risk of oral health disease: a population-based study from Korea. Eur Heart J. 2019;40(14):1138-1145. doi:10.1093/eurheartj/ehy836