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肺癌作为全球最常见癌症，中位诊断年龄已达70岁，超过70%的患者确诊时年龄在65岁及以上[1]。随着全球老龄化的加剧，癌症患者中的老年群体占比还将进一步升高。 目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准一线治疗方案，并为患者带来了显著的生存获益 [3]，但老年患者的免疫治疗仍面临两大挑战。 首先，老年人群伴随年龄增长出现免疫系统功能失调和衰退，不利于免疫治疗的发挥；同时，老年患者通常伴随多种合并症，基础健康状况较差。这些因素使得老年癌症患者的免疫治疗更为复杂，极大地考验药物的安全性和疗效[4,5]。第二，65岁以上老年患者的免疫治疗临床试验数据相对匮乏，如何根据患者的免疫状态、年龄和合并症等制定个性化治疗方案，成为肺癌治疗的重大课题。而中国学者已经在这个课题上，一次次提出了深刻且具有实践意义的参考答案。 亚洲数据，解疑团 近日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）会议上发布了一项研究数据，对老年人群进行了探索[6]。 此次分析聚焦IMpower-132研究中中国和日本队列的老年患者群体，并在研究设计中特别纳入合并症因素的考量，将患者划分为三个组：年龄≥65岁组、年龄≥70岁组以及老年伴合并疾病组（年龄≥65岁且至少伴有一项持续性合并疾病）。三组不同治疗组的基线临床和疾病特征均基本平衡。 结果显示，针对老年晚期非鳞状NSCLC患者，与铂类联合培美曲塞（PP）方案相比，阿替利珠单抗联合铂类及培美曲塞（APP）方案一线治疗疗效继续强势胜出，展现出具有临床意义的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。 在≥65岁的亚组中（APP组N=55，PP组N=55），APP方案较PP方案延长了中位PFS，分别为12.2个月和5.6个月（HR=0.42，95%CI: 0.27-0.64）；OS方面也显示出获益趋势，中位OS分别为24.3个月和19.9个月（HR=0.80，95%CI：0.50-1.26）。 在≥70岁的亚组中（APP组N=26，PP组N=28），该人群的生存获益更为明显，APP组与PP组的中位PFS分别为15.1个月和5.6个月（HR=0.28，95%CI: 0.14-0.55）；中位OS方面，APP方案达到30.8个月，较PP组的15.7个月有较大延长（HR=0.64，95%CI: 0.33-1.25）。 在老年伴合并疾病组中（APP组N=31，PP组N=35），APP方案依旧占据生存优势，APP组、PP组的中位PFS分别为12.2个月和4.5个月（HR=0.27，95%CI: 0.15-0.49），中位OS为30.8个月和15.7个月（HR=0.47，95%CI: 0.25-0.88）。 三个研究亚组的PFS和OS生存曲线 （A. ≥65岁人群PFS；B. ≥65岁人群OS； C. ≥70岁人群PFS； D. ≥70岁人群OS； E.老年伴合并疾病组PFS； F.老年伴合并疾病OS； PFS: 无进展生存期；OS: 总生存期） 安全性方面，整体来看，老年患者群体的安全性结果与IMpower-132研究整体人群保持一致。 本次研究结果很好提供了阿替利珠单抗联合化疗方案在能耐受含铂双药化疗老年晚期NSCLC患者（包括合并疾病患者）中的参考。 精准施策，护高龄 不过，仍有相当一部分老年NSCLC患者由于体能状况差（ECOG PS2-3）或存在大量合并症等原因而无法耐受含铂双药化疗，对于这部分弱势患者人群，一线治疗又该如何制定免疫治疗策略呢？ 这方面，具有里程碑意义的IPSOS试验已为我们进行了解惑[7]。IPSOS试验是全球首个在不适合含铂双药化疗NSCLS患者人群中展开的3期临床研究，纳入453名IIIB或IV期NSCLC患者入组，均因ECOGPS评分2-3或≥70岁并伴有严重合并症，而导致无法接受含铂双药化疗。试验中，患者按照2:1随机分配，分别接受阿替利珠单抗单药治疗或者单药化疗（长春瑞滨或吉西他滨）。 IPSOS试验首度证明，阿替利珠单抗一线治疗对比单药化疗，能够为不适合含铂双药化疗的晚期NSCLC患者带来显著的OS获益。阿替利珠单抗组相较于单药化疗组的2年OS率翻倍（24% vs 12%）。同时，阿替利珠单抗单药作为一线治疗时，患者报告的健康相关生活质量（QoL）功能量表和症状方面表现出稳定或改善，且与单药化疗相比，3/4级治疗相关不良事件发生率（16% vs 33%）以及治疗相关死亡率（1% vs 3%）有所降低。该研究为体弱或有合并症的老年NSCLC患者提供了有价值的治疗依据，填补了这一群体免疫治疗研究的空白。 总而言之，全球人口老龄化趋势使老年肿瘤群体所面临的挑战日趋凸显。老年肺癌患者因常合并多种疾病及存在免疫衰老状态，其治疗呈现出多重复杂性，因此在治疗方案选择上，应综合考虑体力评分、合并症情况、器官功能等做出个性化的治疗选择。 本次IMpower132的探索性数据分析及IPSOS试验结果，提示了阿替利珠单抗凭借其稳定的疗效和安全性可为老年肺癌患者提供个体化的治疗选择，拿出“量体裁衣”式的治疗方案。 参考文献： [1]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html [2]Huang, Q., Li, Y., Huang, Y. et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Sig Transduct Target Ther 10, 186 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02243-6 [3]Grant, M.J., Herbst, R.S. & Goldberg, S.B. Selecting the optimal immunotherapy regimen in driver-negative metastatic NSCLC. Nat Rev Clin Oncol 18, 625–644 (2021). https://doi.org/10.1038/s41571-021-00520-1 [4]Spagnuolo A, Gridelli C. The Role of Immunotherapy in the First-Line Treatment of Elderly Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2023;15(8):2319. Published 2023 Apr 15. doi:10.3390/cancers15082319 [5]Baladi A, Tafenzi HA, Zouiten O, et al. Immunotherapy for Elderly Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Challenges and Perspectives. Int J Mol Sci. 2025;26(5):2120. Published 2025 Feb 27. doi:10.3390/ijms26052120 [6]陆舜等, 中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会，中国济南，2025年9月10日-14日， 摘要号：22270 [7]Ming Lee S, Schulz C, Prabhash K, et al. First-line atezolizumab monotherapy versus single-agent chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer ineligible for treatment with a platinum-containing regimen (IPSOS): a phase 3, global, multicentre, open-label, randomised controlled study . The Lancet; Published online 6 July 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(23)00774-2

目前对创伤后应激障碍（PTSD）的治疗手段有限，并且能达到完全缓解的患者比例较低，仅有20%-30%。 前额叶皮层（PFC）是调节恐惧消退的关键大脑区域，是创伤恢复的关键。PFC和杏仁核中的γ-氨基丁酸（GABA）信号传导与恐惧的获得和消退过程有关，PFC中GABA能活动失调导致的恐惧消退受损是PTSD的标志症状，对PTSD患者的脑正电子发射断层扫描研究也报告了GABA能功能障碍。这些都表明GABA可能是PTSD干预的潜在治疗靶点。 星形胶质细胞通过单胺氧化酶B（MAOB）合成紧张性GABA，病理条件下，MAOB上调，反应性星形胶质细胞表达过量GABA，导致GABA失衡。 来自韩国基础科学研究所（IBS）和梨花女子大学的研究团队，首次发现了星形胶质细胞衍生的GABA是PTSD恐惧消退缺陷的关键病理驱动因素，PTSD患者前额叶GABA水平升高，与脑血流（CBF）下降和PTSD症状严重程度有关。 通过基因手段或药物抑制MAOB可以有效恢复星形胶质细胞GABA水平，改善PTSD样小鼠的恐惧消退缺陷。高选择性、可逆性的MAOB抑制剂KDS2010在小鼠实验中表现出良好的安全性和有效性。 研究结果发表在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上。 研究人员首先探究了PTSD患者大脑前额叶GABA变化。此次横断面分析的受试者分为PTSD患者（n=78，持续性PTSD组）、PTSD康复者（n=84，恢复性PTSD组）和未经历创伤的健康个体（n=86，对照组）三组，分析显示，持续性PTSD组表现出前额叶GABA升高和CBF降低，与症状严重程度有关，而恢复性PTSD组的前额叶GABA和CBF更接近对照组水平。 为了进一步确认GABA水平变化与症状改善的关系，研究人员又在一组纵向队列中进行了观察，包括65名经历过创伤的个体（创伤暴露组）和61名未经历过创伤的健康个体（对照组），在创伤后12个月和20个月时进行随访。 结果显示，创伤暴露组的前额叶GABA水平升高与前额叶CBF降低和PTSD症状严重程度增加有关。随着时间延长，患者PTSD症状显著改善，前额叶GABA水平也下降至对照组水平。 RNA测序显示，PTSD患者星形胶质细胞增生标志物显著上调。与对照组相比，PTSD患者的星形胶质细胞MAOB水平升高，而负责降解GABA的酶水平降低，GABA发生失衡。 基于这些发现，研究人员构建了小鼠类PTSD模型，并讨论了星形胶质细胞MAOB在恐惧消退中的作用。结果显示，特异性敲低星形胶质细胞的MAOB，可以显著改善PTSD样小鼠的恐惧消退缺陷和工作记忆缺陷，降低星形胶质细胞GABA水平；相反，在MAOB缺失小鼠中选择性过表达MAOB，则会使原本没有PTSD症状的小鼠出现恐惧消退缺陷。 KDS2010是一种强效、选择性、可逆的MAOB抑制剂，研究人员尝试对PTSD样小鼠进行KDS2010给药（10 mg/kg/天），发现KDS2010显著改善了小鼠的恐惧消退缺陷和工作记忆缺陷。生理分析显示，原本PTSD样小鼠星形胶质细胞中过高的GABA水平已经完全恢复到对照组水平，前额叶CBF也恢复正常。 总的来说，研究确认了星形胶质细胞GABA失衡是PTSD病理的核心机制，并且证明靶向抑制MAOB可以恢复GABA平衡、缓解症状。KDS2010的临床1期试验已经证实了其在健康受试者中的耐受性和药理活性暴露水平，在2期试验中将评估其对PTSD的疗效。

路易体痴呆（LBD）是仅次于阿尔茨海默病的第二常见痴呆类型，其核心病理特征是由错误折叠的α-突触核蛋白（αSyn）形成的路易体在大脑中聚集。尽管有新兴证据表明，城市空气污染与痴呆症总体风险增加相关，但细颗粒物（PM2.5）这种公认的风险因子在特异性引发LBD而非其他神经退行性疾病（如不伴痴呆的帕金森病）中的具体作用机制，此前完全未知。有假说认为，PM2.5等环境神经毒素可能作为初始触发器，引起αSyn的错误折叠并以其“朊病毒样”方式在大脑中传播，但缺乏大规模流行病学证据和直接的实验机制验证。 近日，美国约翰斯·霍普金斯大学医学院Xiaobo Mao和Ted M. Dawson，哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院Xiao Wu，利伯大脑发展研究所Shizhong Han，联合在Science期刊上发表题为Lewy body dementia promotion by air pollutants的研究论文，通过大规模流行病学分析和多层次实验证实，空气污染物PM2.5暴露会诱导α-突触核蛋白形成特异性致病毒株（PM-PFF），优先引发路易体痴呆（LBD）特有的认知障碍与神经病理变化，揭示了环境因素驱动神经退行性疾病的关键分子机制。 来自大规模人类流行病学、分子、细胞、动物和患者研究的汇聚性多模态证据证明了PM2.5与LBD之间存在强有力的联系。首先，对超过5600万美国医疗保险受益者的分析显示，慢性PM2.5暴露与α-突触核蛋白病的首次住院风险显著相关。一个关键发现是，PM2.5暴露与住院风险之间的关联在LBD（PDD和DLB）患者中比在不伴痴呆的PD患者中更强，暗示LBD存在优先易感性或致病机制。其次，本研究证明了αSyn在PM2.5相关神经系统疾病中的重要作用。在野生型（WT）小鼠中，慢性PM2.5暴露诱导了脑萎缩、认知缺陷以及大脑和外周器官（肠道、肺部）广泛的αSyn病理，并伴有伴随的tau病理。αSyn的基因敲除则显著保护了小鼠免受这些PM2.5诱导的有害影响，明确确立了αSyn是这种环境神经毒性的重要介质。第三，作者发现来自全球不同来源（美国、中国和欧洲）的PM2.5诱导了αSyn预制纤维（PFFs）的构象变化，产生了一种独特的αSyn毒株（PM-PFF）。PM-PFF在多次传代中保持稳定，并且与PFF相比，表现出类似LBD的致病特征，包括加速聚集、降解抗性、增强的传播能力和增加的神经毒性，模拟了在LBD中发现的αSyn毒株。当接种到人源化αSyn小鼠脑中时，这种PM-PFF毒株优先诱导认知障碍，与PFF诱导的主要运动缺陷形成对比。 脑转录组分析一致地显示，在人源化αSyn小鼠中，慢性PM2.5暴露和PM-PFF接种均引发了与LBD（PDD和DLB）患者相似的基因表达特征，而与不伴痴呆的PD患者不同，这强调了存在一条LBD特异性的致病轴。 总而言之，本研究提供了将PM2.5暴露与LBD联系起来的证据。PM2.5的神经毒性作用似乎由αSyn介导，暴露会产生一种致病性毒株（PM-PFF），该毒株与人类LBD中的αSyn毒株具有关键共性。在小鼠中，该毒株诱导了类似于LBD患者的认知缺陷和转录组变化，与不伴痴呆的PD患者不同。这些发现确定了一种贡献于LBD发病机制的环境机制，并强调了αSyn的作用。PM2.5诱导的毒株代表了一个潜在的治疗干预靶点。因此，这些结果强调了对空气污染在神经退行性疾病中作用及其对公共卫生策略影响进行进一步研究的重要性。 原文链接： https://doi.org/10.1126/science.adu4132