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上海复旦大学贾户亮、钦伦秀、陈迪宇等人发表在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志的最新论文，揪出了抢走T细胞补品、为免疫治疗捣乱的“歹徒”。 他们发现，肝细胞癌（HCC）细胞表达的转化酸性卷曲螺旋蛋白3（TACC3）能够通过稳定关键代谢酶的表达，促进肿瘤里多不饱和脂肪酸的代谢，从而降低DHA水平，削弱肿瘤浸润CD8+T细胞的细胞毒性，打造免疫抑制肿瘤微环境，进而削弱免疫治疗的效果。靶向肝脏TACC3的治疗策略能够显著提高HCC小鼠对免疫治疗的反应，改善生存。 论文首页截图 肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡率最高的恶性肿瘤之一。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）为HCC的治疗带来了突破，尤其是针对PD-1/PD-L1的免疫疗法，但治疗效果并非在所有患者中都能显著体现，尤其是对于部分免疫耐药的患者，免疫治疗的效果有限。因此，揭示免疫耐药的机制，寻找新的治疗靶点，是当前亟待解决的科学问题。 在这项研究中，研究团队首先分析了国际癌症基因组联盟（ICGC-LIHC）数据集和七个GEO数据集（GSE14520、GSE36376、GSE25097、GSE54236、GSE36411、GSE64041、GSE98620）里的差异表达基因，通过这些数据识别导致HCC免疫疗法耐药性和进展的潜在驱动基因。结果显示，TACC3是免疫治疗耐药中最具潜力的候选基因之一。 研究团队从临床获取了20例接受免疫治疗的HCC患者活检样本，对TACC3这一“不速之客”的身份进行了确认。他们发现，TACC3在免疫治疗耐药的HCC患者中明显上调，并且其肿瘤表达水平与患者的肿瘤临床分期、组织学分级提高相关，与总生存期、无复发生存期、无进展生存期较差相关。 接着，结合基因敲除实验，研究者们对HCC小鼠模型的肿瘤微环境组成进行分析，发现TACC3是HCC细胞表达的免疫负调节因子，通过阻碍肿瘤CD8+T细胞的浸润和功能，导致HCC肿瘤微环境的免疫细胞组成发生改变，使肿瘤倾向于免疫抑制状态。scRNA-seq分析结果显示，TACC3水平与PD-1、CTLA-4等免疫检查点、免疫抑制性细胞水平呈正相关，而与NK细胞、CD8+效应T细胞等细胞毒性免疫细胞的浸润呈负相关。 进一步研究表明，TACC3使坏的方式，是对HCC肿瘤微环境的代谢进行重塑，剥夺CD8+T细胞的营养补给亚油酸（DHA）。 具体来看，HCC细胞中，TACC3与两种RNA结合蛋白LARP1、PABPC1共同作用，可以帮助稳定脂肪酸CoA合成酶4（ACSL4）的mRNA，增加ACSL4的表达；ACSL4作为关键酶，负责将DHA等多不饱和脂肪酸（PUFA）转化为脂肪酸-CoA；于是在TACC3的推动下，PUFA代谢加速，导致HCC细胞内和肿瘤微环境中DHA的含量降低，进而损害了CD8+T细胞的肿瘤清除能力，协助肿瘤免疫逃逸，让T细胞在免疫治疗下有心而无力。 而通过改变TACC3的表达，可以恢复DHA水平，增强CD8+T细胞的抗肿瘤能力。 基于这一机制，研究者们设计了针对TACC3的干预策略，开发了N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的小干扰RNA（siRNA）药物，GalNAc–siTACC3。其中，GalNAc因与肝细胞表面的去半乳糖蛋白受体具有高亲和力，被广泛用于开发肝脏靶向药物载体。 研究结果显示，GalNAc–siTACC3能够通过肝脏特异性输送有效抑制TACC3的表达，与PD-1抑制剂联合使用具有协同效果。HCC小鼠实验中，GalNAc–siTACC3能够显著改善免疫治疗效果，提高CD8+T细胞的抗肿瘤活性，推动TME由免疫“冷”肿瘤转变为免疫“热”肿瘤。这一联合治疗不仅能够抑制HCC小鼠肿瘤的生长，还延长了小鼠的生存期。 本研究的核心发现是TACC3通过重编程脂质代谢，抑制了CD8+T细胞的抗肿瘤功能，从而导致HCC对免疫治疗的耐药。 这为HCC免疫治疗的优化提供了新的视角，表明TACC3不仅是HCC免疫治疗耐药的潜在生物标志物，还为未来的靶向治疗开辟了新的方向。结合GalNAc–siTACC3与PD-1抑制剂的联合治疗策略，预示着HCC治疗的新机遇，尤其是对于那些传统免疫治疗反应较差的患者，可能为其带来更为有效的治疗选择。

在我们身体这个由亿万细胞构成的精密国度里，血液系统无疑是最繁忙、最富活力的交通网络。红细胞、白细胞、血小板等各类血细胞，如同各式车辆，日夜不息地穿梭于血管之中，承担着输送氧气、抵御外敌、修复损伤等至关重要的任务。然而，这些血细胞的寿命都是有限的，短则数日，长则数月，便会凋亡代谢。那么，这个庞大的交通系统是如何做到每日更新换代，始终保持动态平衡的呢？答案，就藏在一群被称为“万血之源”的神秘细胞里——造血干细胞 (Haematopoietic stem cells, HSCs)。 HSCs是血液王国的“母体细胞”，拥有分化为所有类型血细胞的潜能，并能通过自我更新来维持自身的数量。它们大多静静地“蛰伏”在骨髓中一个被称为“壁龛” (Niche) 的特殊微环境里。早在上世纪70年代，著名学者斯科菲尔德 (Schofield) 就提出了经典的“壁龛模型”：他将HSCs比作“房客”，而壁龛则是“公寓”。这个模型认为，骨髓中“公寓”的数量是有限的，只有当一间公寓空出来（例如，通过放疗或化疗清除了原有的HSCs），新的HSC“房客”才能“拎包入住”。因此，一个生物体内HSCs的总数，主要由壁龛的总容量所决定。这个理论简洁而优雅，在很长一段时间里被奉为圭臬。 然而，随着研究的深入，一个令人困惑的矛盾浮出水面：研究人员发现，骨髓中能够扮演“公寓”角色的壁龛细胞，其数量远远超过了HSC“房客”的数量，甚至可能高出数个数量级。这就好比一个城市里有成千上万套空置的豪宅，但常住居民却寥寥无几。如果“房源”如此充裕，那又是什么因素限制了HSC的总人口呢？难道经典的“壁龛模型”并不完全正确？ 8月27日，《Nature》的研究报道“Haematopoietic stem cell number is not solely defined by niche availability”，系统性地回答了这一悬而未决的核心问题。研究团队通过一系列巧妙的实验设计，提出了一个颠覆性的新观点：HSCs的数量并非简单地由壁龛的有无决定，而是受到一种系统性 (systemic) 和局部性 (local) 的双重调控。这就像一个国家的总人口不仅受到中央政府的宏观调控，每个城市也有自己的人口承载上限。这项研究不仅重新定义了我们对HSC数量调控的基本认知，也为血液疾病治疗和再生医学领域带来了全新的启示。 扩建干细胞的“房地产”：我们能给小鼠“加盖”骨髓吗？ 要检验“壁龕容量决定HSC数量”这一经典假说，最直接的方法就是：增加壁龛的容量，然后观察HSC的总数是否会随之增加。但这说起来容易，做起来却极具挑战性。我们不能像搭积木一样，简单地把一些壁龛细胞注射到体内，就期望它们能形成一个功能完备的“家”。壁龛是一个高度结构化的三维组织，包含了多种基质细胞、血管网络以及复杂的信号分子，共同为HSC提供生存、静息和分化的指令。 为了克服这一难题，研究人员开发出了一套巧妙的股骨移植系统 (femur-transplantation system)。他们将一只成年小鼠的整个股骨（包含骨髓和骨骼结构）完整取出，然后像植入一个微型器官一样，将其移植到另一只小鼠的皮下。这个被移植的股骨，就是一个功能齐全、结构完整的“微型骨髓”，理论上可以为宿主小鼠提供额外的HSC壁龛。 当然，在正式用于实验前，这个模型必须经过严格的“质检”。研究人员首先要确保，他们增加的只是“公寓”（壁龛），而不是“自带公寓的房客”（供体小鼠的HSCs）。通过精细的流式细胞术分析，他们发现在股骨移植后的短短3天内，供体股骨中原有的HSC及各类成熟的血细胞几乎完全消失。然而，构成壁龛结构主体的间充质干细胞 (Mesenchymal stem cells, MSCs)（其细胞表面标志物为CD45-TER-119-CD31-CD51+CD140a+）却能很好地存活下来。这证实了该模型成功地实现了壁龛的“空巢移植”。 接下来，是更关键的一步：这个“空巢”能否被新宿主重新利用，变成一个功能完善的新家？研究人员将带有绿色荧光蛋白标记 (nestin-GFP) 的小鼠股骨移植到同样表达nestin-GFP的小鼠体内。通过先进的活体成像技术，他们观察到，在移植后1至5个月，这个皮下的移植物不仅成功建立了丰富的血管网络（通过CD31和CD144染色标记），还逐渐被宿主自身的nestin-GFP+间充质细胞和各类血细胞重新填满。 为了追根溯源，研究人员利用了经典的CD45.1/CD45.2嵌合体小鼠模型。他们将CD45.1小鼠的股骨移植到CD45.2小鼠体内。CD45.1和CD45.2就像两种不同颜色的“身份证”，可以清晰地区分细胞的来源。结果显示，移植数月后，新家（移植股骨）中的所有血细胞，包括最顶端的HSCs，都佩戴着CD45.2的“身份证”，这说明它们全部来源于宿主，而非供体。 最后，为了加速这个新家的“入住”过程，研究人员给移植后的小鼠注射了粒细胞集落刺激因子 (Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)，这是一种能够动员骨髓HSCs进入外周血的药物。经过G-CSF处理后，移植的股骨在3个月内就恢复到了与宿主自身股骨几乎无法区分的状态：无论是骨髓总细胞数、HSC数量、各类基质细胞（如内皮细胞和间充质干细胞）的数量，还是壁龛细胞分泌的关键因子（如CXCL12和SCF）的水平，二者都旗鼓相当。更重要的是，从这个新家中分离出的HSC，其细胞周期状态、表面分子表达乃至在二次移植实验中的造血重建能力，都与来自正常股骨的HSC别无二致。 至此，一个强大而可靠的实验工具诞生了。研究人员现在拥有了一种可以为一只成年小鼠额外增加一个、两个甚至更多功能完备的骨髓壁龛的“魔法”。有了这个工具，他们终于可以直接挑战那个在教科书上存在了半个世纪的经典假说了。 “房源”激增，“居民”数量为何纹丝不动？ 经典理论预测，如果HSCs的数量真的由壁龛容量决定，那么当我们大幅增加壁龛供应时，HSCs的总数理应水涨船高。现在，是时候验证这个预测了。 研究人员进行了一项大胆的实验：他们为每只实验小鼠在颈部、胸部和骨盆区域的皮下，共移植了六个新的股骨。我们知道，一根股骨大约含有小鼠全身6-7%的骨髓。移植六根股骨，相当于将小鼠体内的HSC“居住空间”扩大了近40%，这无疑是一次规模宏大的“房地产”扩建工程。同时，他们设立了只进行皮下切口但不植入股骨的假手术组 (sham-operated group) 作为对照。 三个月后，奇迹的时刻到来了，但结果却出人意料。 当研究人员清点这些“超级小鼠”体内的HSC总数时，一个令人震惊的现象出现了：尽管体内的壁龛总量大幅增加，但HSC的总数并没有任何改变。与假手术组的小鼠相比，移植了六个股骨的小鼠，其体内HSC的“总人口”竟然维持在完全相同的水平上。 那么，这些细胞去哪儿了？答案是：它们被稀释了。 数据显示，在接受了六个股骨移植的小鼠体内，无论是宿主原有的股骨，还是新移植的六个股骨，其单位体积内的HSC数量都显著低于假手术组小鼠。也就是说，HSC的总量被严格限制在一个固定值，当总的“居住空间”变大时，它们只能通过重新分布，分散到所有可用的壁龛中，导致每个“社区”的“人口密度”都下降了。 这个结果有力地表明，HSCs的数量调控，远非“有多少房，住多少人”这么简单。在壁龛这个局部因素之上，似乎存在着一只“看不见的手”——一种系统性的调控机制，它像一个中央“人口普查局”，为整个身体设定了一个HSC数量的“上限”。无论你建造多少新城，提供了多少房源，国家的总人口指标是不会轻易改变的。 这个发现是革命性的。它将研究的焦点从骨髓内的局部微环境，引向了可能遍布全身的系统性信号。这只“看不见的手”究竟是什么？是一种循环的激素？一种由某个遥远器官分泌的因子？它又是如何精确地“清点”并调控着全身HSC的数量？一个个更深层次的问题，正等待着解答。 系统有限制，局部有上限：干细胞的“社区管理法则” 系统性调控的发现，引出了另一个耐人寻味的问题：HSC的数量调控，是否仅仅由这个系统性上限所决定？还是说，每个局部的壁龛“社区”也有自己的“管理法则”？ 为了探究这个问题，研究人员设计了两个极为巧妙的实验，从不同角度验证是否存在局部限制 (local restriction)。 第一个实验，他们称之为“局部打击，全局观察”。研究人员使用精准的靶向辐照技术 (Targeted limb irradiation)，只对小鼠的四肢进行高剂量的放射线照射，这会永久性地摧毁四肢骨髓内的壁龛和HSCs。与此同时，小鼠的躯干、头部等核心骨髓区域则被铅板严密保护，丝毫不受影响。 实验的逻辑是：如果不存在局部限制，那么当四肢的HSC被清除后，身体为了维持系统性的HSC总数稳定，理应会指令那些未受损的核心骨髓区域“加班加点”，增加HSC的产量，以弥补损失。 然而，三个月后的结果再次否定了这种简单的补偿猜想。研究人员发现，虽然四肢骨髓中的HSC数量如预期般急剧下降，但被保护起来的核心骨髓区域（如颅骨、脊柱、骨盆等）中的HSC数量，却丝毫没有增加的迹象。最终的结果是，这只小鼠体内的HSC总数显著减少了。 这个结果说明，健康的壁龛并不会因为身体其他部位出现HSC亏空，就无限度地扩增自身的HSC数量。每个壁龕“社区”似乎都有一个内在的“人口承载上限”，不会轻易为了“全局”而突破自己的“规划”。 第二个实验则更加巧妙，可以称之为“开闸放水，看新渠能否容纳”。这次，研究人员将目光投向了壁龛中的一个关键“挽留”信号——CXCL12。这个趋化因子就像是壁龛伸出的“手臂”，能将HSCs紧紧地留在骨髓内。研究人员使用了一种基因工程小鼠 (Cdh2-creER;Cxcl12fl/fl)，通过注射药物，可以特异性地敲除掉骨髓基质细胞中的Cxcl12基因。 这会导致一个什么后果呢？宿主自身的壁龕变得“留不住人”，大量的HSCs会从骨髓中“泄漏”出去，涌入外周血和脾脏，导致这些部位的HSC数量异常增高。此时，这只小鼠体内就充满了“无家可归”、四处游荡的HSCs。 实验的核心在于，研究人员在敲除Cxcl12基因之前，先给这只小鼠移植了一个功能完好、能够正常分泌CXCL12的野生型 (wild-type, WT) 股骨。现在，问题来了：面对体内汹涌而来的HSC“洪流”，这个新移植的、功能完美的“社区”，会不会被挤得“人满为患”，其HSC数量远超正常水平？ 答案是：不会。 实验结果清晰地显示，尽管宿主体内有大量被动员的HSCs，但这个新移植的WT股骨中的HSC数量，在达到正常的生理水平后，就停止了增长。它并没有因为外界有源源不断的“移民”涌入，而变成一个过度拥挤的“超级社区”。 这个实验有力地证明了局部限制的存在。每一个功能性的壁龛，都有其内在的、严格的“容量上限”。即使系统层面允许更多的HSC存在（如此时血液和脾脏中），局部的壁龛也只会“按需接收”，绝不“超载”。 综合这两个实验，一幅全新的HSC调控图景徐徐展开：HSCs的数量受到双重机制的制约。首先，有一个系统性的“天花板”，决定了整个身体的HSC总储量。其次，在这个总储量之下，每一个局部的骨髓壁龕又有一个自己的“小天花板”，决定了该区域所能容纳的HSC数量。这套双重保险机制，确保了HSC在体内的稳定与平衡，既防止了因过度消耗而枯竭，也避免了因无序扩张而失控。 谁是干细胞王国的“计生委主任”？ 既然存在一个系统性的上限，那么这个信号的源头究竟是什么？研究人员将目光锁定在了一个关键的“嫌疑人”身上——血小板生成素 (Thrombopoietin, TPO)。TPO是一种主要由肝脏合成并释放入血的细胞因子，它不仅是调控血小板生成的关键激素，以往的研究也表明它对维持HSC的静息和存活至关重要。由于它在体内的“长距离”作用模式，使其成为扮演系统性调控者的理想候选。 为了验证这一假设，研究人员再次请出了他们的“王牌”工具——六股骨移植模型，并将其与不同TPO水平的小鼠相结合。 他们首先使用了TPO基因敲除小鼠。这些小鼠根据基因型的不同，体内的TPO水平也不同：野生型 (Tpo+/+) 小鼠TPO水平正常，杂合子 (Tpo+/-) 小鼠TPO水平减半，而纯合子 (Tpo-/-) 小鼠则完全不产生TPO。相应地，它们的HSC基线数量也逐级递减，Tpo-/-小鼠的HSC数量极低。 实验的问题是：对于这些因为缺少TPO而导致HSC稀少的小鼠，通过大量增加壁龛（移植六个WT股骨），能否“拯救”它们的HSC数量？ 结果显示，对于TPO水平正常或减半的小鼠，移植六个股骨后，其HSC总数依然维持在各自的基线水平，没有增加。而对于完全没有TPO的Tpo-/-小鼠，即使给它们增加了海量的优质壁龛，其体内的HSC总数依然停留在那个极低的水平，与未接受移植的同伴相比毫无起色。 这个结果说明，TPO是决定系统性上限的关键因子。在TPO信号缺失的情况下，再多的壁龛也无济于事。壁龛就像是“插座”，而TPO则是整个城市的“供电系统”。如果电网不供电，你有再多的插座也是一片黑暗。 为了从另一个角度印证这个结论，研究人员又进行了一项反向实验。他们使用了一种TPO转基因小鼠 (Tpo-Tg)，这种小鼠会过量表达TPO，导致其体内的HSC数量远高于正常小鼠。 这次的实验问题是：对于这些因为TPO过多而导致HSC“泛滥”的小鼠，再给它们增加六个股骨，HSC总数是否会进一步爆炸性增长？ 实验结果再次指向了同一个结论。在移植了六个股骨后，这些TPO转基因小鼠的HSC总数，依然维持在其自身的高水平基线上，没有进一步增加，只是将过量的HSCs重新分配到了新增的壁龛中。 这表明，即使壁龛供应极其充裕，HSC的总人口上限依然由TPO的“指令”所设定。TPO就像一个“恒温器”，它设定了身体HSC数量的“温度”，而壁龛的数量只是提供了足够大的“空间”来容纳这些HSC。 至此，笼罩在HSC数量调控之上的迷雾终于被拨开。研究人员不仅证实了系统性调控的存在，还成功地揪出了幕后的关键调控者——TPO。正是这个由肝脏源源不断提供的信号，为我们体内的“万血之源”设定了宏观的“户口指标”。 风险与平衡的艺术 这项发表在《自然》上的研究，为我们描绘了一幅远比过去认知更加复杂和精密的HSC调控蓝图。它告诉我们，生命的设计中充满了权衡与制衡，一套精巧的双重保险机制，守护着我们血液系统的长治久安。 我们可以用一个更生动的比喻来总结这个新模型： 整个身体的造血系统，就像一个庞大的连锁餐饮集团。TPO，就是集团总部下达的年度“总销售额”指标（系统性上限）。这个指标决定了整个集团今年能做多大的生意。而分布在全身各处骨髓中的每一个壁龛，就是一家家的分店。每家分店根据自身的店面大小、地理位置和管理水平，都有一个自己的“最大客流量”和“日营业额”上限（局部限制）。 当集团决定“扩张”，在全国各地新开了许多家分店时（如同移植了六个股骨），总部的年度“总销售额”指标（TPO）并没有改变。结果就是，总销售额被分摊到了更多家分店里，导致每家店的平均营业额都有所下降，但集团的总收入保持不变。 反之，如果某地区的几家分店因为不可抗力倒闭了（如同靶向辐照四肢），只要总部的年度指标不变，其他分店并不会因此就无限制地超负荷运转，它们的营业额仍然受到自己“最大客流量”的限制。最终，集团的总销售额会因此下降。 这套双重调控机制背后，蕴含着深刻的生物学意义。它首先是一种防御机制。系统性上限的存在，确保了HSC不会因为局部的损伤或需求波动而过度消耗，为生命保留了最核心的“种子”资源。而局部限制的存在，则可能是防止细胞无序增殖的“防火墙”。 这一点在癌症的语境下尤为重要。我们知道，许多血液肿瘤，如白血病，其根源就在于恶变的白血病干细胞 (leukemic stem cells) 的失控性增殖。研究人员在论文中推测，这套严格的HSC数量限制系统，可能正是身体为了预防癌症而进化出的一种“保守”策略。它宁愿在某些情况下牺牲掉一部分快速修复损伤的能力，也要为HSC的扩增套上一个“紧箍咒”，以避免灾难性的癌变发生。这体现了生命在“高效修复”与“长期稳定”之间做出的一种深刻权衡。 这项研究的发现，无疑为未来的临床应用打开了想象的大门。我们是否可以通过精确调控TPO及其下游信号通路的水平，来安全、可控地扩增体外的HSC，从而解决骨髓移植中干细胞来源不足的难题？我们又是否可以针对这套调控机制中的特定靶点，开发出新的策略，来“饿死”或“抑制”白血病干细胞的生长，同时保护正常的HSC？ 生命科学的魅力，就在于每一次的新发现，都会在揭示自然奥秘的同时，为我们带来改变未来的希望。从一个看似简单的“细胞计数”问题出发，这项研究最终引领我们窥见了生命蓝图中关乎平衡、风险与生存的宏大设计。这张蓝图的细节正在被一点点描绘清晰，而其中最激动人心的篇章，无疑正等待着更多人去书写。

每年秋冬季，很多人都在重复一个熟悉的仪式：卷起袖子，接种最新的流感疫苗。这小小的一针，承载着我们对健康的期盼，希望它能像一道坚实的屏障，将肆虐的流感病毒拒之门外。然而，我们内心深处或许都有过这样的疑问：为什么去年的疫苗今年就不管用了？为什么即便接种了疫苗，有时还是没能幸免于一场重感冒？这背后，是一场人类与流感病毒之间永不停歇、分秒必争的演化竞赛。病毒如同一位狡猾的“伪装大师”，不断变换着自己的外形（即抗原性），试图逃脱我们免疫系统的识别。 而我们的疫苗，就像是发给免疫系统的一张“通缉令”，上面画着病毒的“肖像”。如果病毒的伪装变得太快，这张“通缉令”就会过时。事实上，这场竞赛的天平在过去很长一段时间里，并不完全向我们倾斜。根据美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的数据，在2012年至2021年的十年间，流感疫苗对门诊病人的总体有效性（vaccine effectiveness, VE）平均低于40%。在某些“糟糕”的年份，比如2014-2015年的流感季，疫苗的有效性甚至低至惊人的19%。这不仅仅是一个冰冷的数字，它背后是无数本可以避免的病痛、医疗资源的消耗，甚至是生命的逝去。 如何才能更精准地预测流感病毒的“下一步行动”，从而“绘制”出更准确的“通缉令”？这已成为全球公共卫生领域最棘手的挑战之一。 8月28日，《Nature Medicine》的研究报道“Influenza vaccine strain selection with an AI-based evolutionary and antigenicity model”，为我们展示了一条充满希望的新路径。研究人员开发了一个名为 VaxSeer 的创新性人工智能（AI）模型。它如同一位高明的“病毒猎手”，能够以前所未有的精准度，在数以万计的病毒变种中，预测出未来最可能流行的毒株，并评估候选疫苗对它们的“抓捕”能力。这或许将从根本上改变我们与流感病毒的博弈规则。 一场预知未来的豪赌：流感疫苗选株为何如此艰难？ 要理解VaxSeer的革命性，我们首先需要走进那间决定全球数亿人健康的“作战指挥室”，了解传统的疫苗株选择过程是多么充满挑战。 每年，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）都会召集全球顶尖的病毒学家和流行病学专家，举行两次闭门会议，分别针对南半球和北半球的下一个流感季，推荐疫苗所应包含的病毒株。这个决策过程，堪称一场基于科学数据的“高风险赌博”。专家们必须分析来自全球流感监测网络的海量数据，包括病毒的基因序列、抗原特性、地理分布和传播趋势，然后像侦探一样，从纷繁复杂的线索中，推理出几个月后最可能在全球范围内“称霸”的病毒株。 这场“赌博”的“赌注”之所以如此之高，其核心难点在于两个方面：病毒的“七十二变”与时间的“紧箍咒”。 流感病毒，尤其是在我们讨论的甲型流感病毒中，其表面有两个关键的蛋白质，如同它伸出的两只“手”：血凝素（hemagglutinin, HA）和神经氨酸酶（neuraminidase, NA）。其中，HA蛋白的角色至关重要，它像一把钥匙，负责识别并“撬开”我们呼吸道细胞的“锁”，从而入侵我们的身体。因此，我们的免疫系统在感染或接种疫苗后，产生的大部分保护性抗体，主要就是针对这把“钥匙”——HA蛋白。抗体一旦与HA蛋白结合，就能阻止病毒入侵细胞，从而实现免疫保护。 然而，流感病毒的遗传物质是RNA，其复制过程非常“粗心”，容易出错，导致HA蛋白的氨酸序列频繁发生微小的变异。这种持续不断的、渐进式的变异，被称为“抗原漂移”（antigenic drift）。这就像一个通缉犯，今天戴顶帽子，明天加副眼镜，不断微调自己的外貌。当这些变化积累到一定程度，我们免疫系统里原有的抗体“警察”就可能认不出它了，导致之前的免疫力失效。这就是为什么我们需要每年重新接种流感疫苗。 而时间的“紧箍咒”则让这个预测问题雪上加霜。从WHO推荐疫苗株，到疫苗完成生产、质检、分发并最终送到人们的手臂上，整个过程需要长达6至9个月。这意味着，专家们在每年2月份（针对北半球）做出决策时，他们预测的不是当下，而是远在半年多以后、横跨秋冬的未来。在这漫长的半年里，病毒的演化大军早已“开疆拓土”，完成了数代的更迭。当时看起来只是“小角色”的某个变种，完全有可能在半年后异军突起，成为新的“主角”。这就好比天气预报员不仅要预测明天的天气，还要精准预测半年后某一天是否会下雨，其难度可想而知。 传统的预测方法，很大程度上依赖于专家的经验和对现有数据的解读。他们会关注那些新出现的、具有抗原变化的、且显示出传播优势的病毒簇（clade）。但这种方法在面对病毒演化的高度复杂性和不确定性时，难免会显得力不从心。CDC的数据也印证了这一点：在2012年至2021年的十年中，有五个年份的疫苗整体有效性都未能达到40%的及格线，与之相伴的，是流感相关的住院率不断攀升。这场与病毒的赛跑，我们迫切需要一个更强大的“加速器”。 VaxSeer的水晶球：AI如何“双管齐下”预测病毒的未来？ VaxSeer的出现，正是为了打破这一困局。它并非要取代人类专家，而是为他们提供一个前所未有的强大数据分析工具，一个能够洞察病毒演化底层逻辑的“水晶球”。这个“水晶球”的核心，是一个巧妙的“双轨”预测模型，它同时回答了两个关于疫苗成功的终极问题：“未来的敌人主要是谁？” 以及 “我们的武器对他们有效吗？” 优势度预测器（Dominance Predictor）：锁定未来的主要威胁 首先，VaxSeer需要预测在即将到来的流感季中，哪些病毒株会成为最主要的流行株。研究人员将病毒株在某个季节的流行频率，定义为其“优势度”（dominance）。一个疫苗即便对某个病毒株有完美的保护力，但如果这个病毒株在人群中非常罕见，那么这个疫苗的总体公共卫生价值也会大打折扣。因此，精准预测未来病毒的“势力版图”是第一步，也是最关键的一步。 为了实现这一目标，VaxSeer采用了一种极其前沿的技术：蛋白质语言模型（protein language models）。这是一个非常有趣的概念。我们都熟悉像GPT这样的大语言模型，它们通过学习海量的文本数据，掌握了人类语言的语法和逻辑，从而能够预测下一个最可能出现的单词或句子。蛋白质语言模型与此类似，只不过它学习的不是人类语言，而是“生命的语言”——由氨基酸组成的蛋白质序列。 通过“阅读”数以万计的流感病毒HA蛋白序列及其收集时间，VaxSeer的优势度预测器学会了蛋白质演化的“语法规则”。它不仅能理解单个氨基酸突变可能带来的影响，更能捕捉到跨越整个蛋白质序列的、复杂的相互作用。更巧妙的是，研究人员将蛋白质语言模型与一个常微分方程（ordinary differential equation, ODE）相结合。如果说蛋白质语言模型理解了病毒的“静态”特征，那么常微分方程则赋予了模型理解“动态”变化的能力。它能够基于病毒序列的内在特性，数学化地描述其优势度随时间演化的轨迹。这使得VaxSeer的预测不再是一个静止的快照，而是一个动态的、着眼于未来的演化趋势预测。它试图回答的是：“根据一个病毒株当前的序列特征，它在未来6个月后的流行潜力有多大？” 抗原性预测器（Antigenicity Predictor）：评估疫苗的“战斗力” 预测了未来的主要敌人后，下一步就是评估我们的“武器”，候选疫苗株，对这些敌人的“杀伤力”如何。在病毒学中，我们用“抗原性”（antigenicity）来描述疫苗诱导的抗体与病毒结合并中和它的能力。 传统上，评估抗原性依赖于一项经典的实验室技术——血凝抑制（hemagglutination inhibition, HI）试验。这个试验的过程大致是：用候选疫苗株去免疫雪貂，获得含有特异性抗体的血清；然后将这些血清与待测试的流行病毒株混合，再加入红细胞。由于HA蛋白能与红细胞结合，引起凝集，如果抗体能有效“罩住”病毒的HA蛋白，红细胞就不会凝集。抗体能被稀释的最大倍数，就是HI滴度，滴度越高，说明抗体的中和能力越强。 HI试验是金标准之一，但它有明显的缺点：耗时、昂贵，且对实验动物有依赖。这导致WHO的专家们每次只能对数量非常有限的（通常少于10个）候选疫苗株进行广泛的HI测试。面对成千上万个潜在的病毒变种，这无异于大海捞针。 VaxSeer的抗原性预测器则彻底改变了游戏规则。它是一个完全在计算机中（in silico）进行的虚拟HI试验。研究人员利用一种名为MSA Transformer的先进神经网络架构，训练模型学习大量的“疫苗株HA序列-病毒株HA序列-实验HI滴度”数据对。训练完成后，这个模型就能做到：只要输入任意一对疫苗株和病毒株的HA蛋白序列，它就能迅速预测出它们之间的HI滴度，也就是疫苗的“战斗力”指数。这使得研究人员能够以前所未有的速度和规模，对任何候选疫苗与任何流行病毒的匹配程度进行评估，极大地扩展了筛选的范围。 点睛之笔：“覆盖分”（Coverage Score） 当两个预测器都准备就绪后，VaxSeer使出了它的“杀手锏”：一个名为“覆盖分”（coverage score）的综合评估指标。这个指标的设计思想既简单又深刻，它的计算方式可以通俗地理解为： 覆盖分 = Σ [（某个流行病毒株的预测优势度） × （候选疫苗对该病毒株的预测抗原性）] 这个公式将两个轨道的工作成果完美地融合在一起。一个高“覆盖分”的候选疫苗，意味着它不仅能有效中和病毒，而且它能中和的，恰恰是那些在未来最可能大范围流行的病毒。它不再是单点打击，而是对未来整个病毒“战场”的有效火力覆盖。通过计算每个候选疫苗的“覆盖分”，VaxSeer能够提供一个清晰的排行榜，告诉决策者们，哪个选择的胜算最大。 回到过去“纠正未来”：VaxSeer在十年回顾性评估中的惊人表现 一个再巧妙的模型，也必须经过实践的检验。由于我们不可能在真实世界中去测试一个AI推荐的、但未被采纳的疫苗的有效性，研究人员设计了一场严谨的“回到未来”式的回顾性评估。他们利用2012年至2021年这十年的历史数据，让VaxSeer去“重新选择”每年的疫苗株，并将其选择结果与当年WHO的实际选择进行对比。 为了建立一个公平的评判标准，他们首先构建了一个“事后诸葛亮”式的黄金标准——“经验覆盖分”（empirical coverage score）。这个分数是用当季结束后真实观测到的病毒流行频率（优势度）和实验室测量的HI滴度计算出来的。它代表了对一个疫苗株在那个季节“真实”抗原匹配度的最佳估计。 在进行正式比较之前，研究人员首先验证了这个“经验覆盖分”本身的价值。他们分析了过去WHO推荐的疫苗株的“经验覆盖分”与CDC公布的真实世界疫苗有效性（VE）之间的关系。结果令人振奋：两者之间存在极强的正相关性。皮尔逊相关系数（Pearson correlation）高达0.895，斯皮尔曼等级相关系数（Spearman rank correlation）更是达到了0.976。这意味着，“经验覆盖分”确实是一个非常可靠的替代指标，分数越高，真实世界的保护效果就越好。这个发现本身就极具价值，它为评估和比较不同的疫苗选择策略提供了一个坚实的量化基础。 有了可靠的裁判，VaxSeer与WHO的“历史对决”正式开始。结果是惊人的。在绝大多数年份里，VaxSeer基于其“预测覆盖分”推荐的疫苗株，其最终的“经验覆盖分”都显著高于WHO当年的推荐。 让我们来看具体数据： 对于棘手的A/H3N2亚型流感病毒，在评估的十年中，VaxSeer的选择有九年都优于WHO的实际选择。 对于A/H1N1亚型，VaxSeer的选择也有六年胜出。 更深入的分析显示，VaxSeer不仅是“更好”，而且常常能精准地选中“最优”的那个。在所有候选疫苗株中，“经验覆盖分”最高的那个，我们称之为当年的“最佳菌株”。 对于A/H1N1，VaxSeer在十年中成功推荐了七次“最佳菌株”，而WHO的推荐与“最佳菌株”吻合的只有三次。 对于A/H3N2，这个数字对比更加悬殊：VaxSeer成功推荐了五次“最佳菌株”，而WHO的推荐则一次也未能命中“最佳菌株”。 这组对比数据有力地证明了VaxSeer的潜力。它不仅在平均表现上超越了传统方法，更有能力在复杂的病毒群体中，挖掘出那些最具保护潜力的“明星菌株”。研究中展示的小提琴图（violin plots）甚至暗示，在过去的病毒库中，还存在大量VaxSeer评分很高、但由于实验资源的限制从未被WHO广泛测试的候选疫苗。这就像一片未被开采的金矿，等待着我们去发掘更有效的疫苗。 一次精准“预判”的案例分析：2019年A/H3N2流感季的博弈 为了更直观地感受VaxSeer的“智慧”，让我们聚焦于2019年北半球A/H3N2流感季的疫苗选择过程，这是一个展现不同决策逻辑的绝佳案例。 在2019年初的决策时刻，病毒学家们观察到一个新的病毒进化支（clade），名为3C.3a1，正在崛起，显示出传播的苗头。面对一个新出现的、具有潜在威胁的“敌人”，最直观的策略当然是迎头痛击。因此，WHO最终推荐的疫苗株，其抗原性与这个新兴的3C.3a1进化支非常匹配。这是一个合乎逻辑、也符合传统决策思路的选择。 然而，VaxSeer的“水晶球”却给出了一个不同的“建议”。AI模型在对所有候选株进行打分后，推荐了另一个菌株。这个菌株对新兴的3C.3a1进化支的覆盖并不完美，但它却能对当时占据主导地位的几个主要进化支，如3C.2a1b.1a/b和3C.2a1b.2b/a，提供更广泛、更强大的中和能力。 这里体现了两种截然不同的防疫哲学： WHO的选择，可以看作是一次“精确打击”：集中火力，赌注押在消灭那个最显眼的新威胁上。 VaxSeer的选择，则更像是一种“区域防御”：它不求单点击杀，而是构建一道更宽广的防线，确保对当前战场上的“主力部队”形成有效压制，同时兼顾那些正在积蓄力量、准备扩张的“潜力股”。 那么，谁的判断更胜一筹呢？事后对2019年流感季的复盘，以及对后续病毒演化趋势的追踪，给出了答案。VaxSeer推荐的菌株，其“经验覆盖分”确实更高。更有趣的是，从该研究展示的病毒进化树（phylogenetic tree）上可以看到，VaxSeer所覆盖的那个3C.2a1b.2a进化支，在后续的季节里确实继续发展壮大，成为了一个不容忽视的流行分支。这表明，VaxSeer不仅更清晰地看清了当时的病毒“势力版图”，甚至对其未来的演化方向，也拥有更深邃的洞察力。它所做出的选择，具有更强的战略前瞻性。 从代码到临床：VaxSeer的真正价值与未来的挑战 VaxSeer在回顾性研究中展现的强大能力，无疑为我们战胜流感带来了新的曙光。但这是否意味着AI将很快取代WHO的专家委员会呢？答案是否定的。VaxSeer的真正价值，并不在于“取代”，而在于“赋能”。它为人类专家提供了一个前所未有的强大“外脑”和决策辅助工具。 在未来的流感疫苗选株工作中，VaxSeer可以从两个层面发挥关键作用：

1. 一个互补的“第二意见”来源：在专家们进行决策时，VaxSeer可以提供一个完全基于数据驱动的、量化的、无偏见的评估结果。当AI的推荐与专家的判断一致时，可以增强决策的信心；当两者出现分歧时，则可以促使专家们从新的角度重新审视数据，发现那些可能被忽略的关键信息，从而做出更周全的决策。
2. 一个高效的“候选池筛选器”：这或许是VaxSeer最直接、最革命性的应用。传统方法由于资源限制，只能对极少数“种子选手”进行深入评估。而VaxSeer的计算效率极高，它可以在短时间内，从包含数千甚至数万个病毒株的巨大候选池中，快速筛选出“覆盖分”最高的几十个“精英候选株”。然后，人类专家可以集中宝贵的实验资源，对这个经过AI精炼的、高质量的候选池进行深入的实验室验证和评估。这将极大地提高疫苗研发的效率和命中率，甚至为“从头设计”（de novo）全新的、具有广谱保护效力的疫苗分子打开了大门。 当然，VaxSeer也并非完美无缺，它只是这场漫长竞赛中的一个重要里程碑。研究人员在论文中也坦诚地指出了当前模型的局限和未来的努力方向。例如，当前的模型主要聚焦于HA蛋白，而病毒的另一个表面蛋白：神经氨酸酶（NA），同样在病毒的复制和传播中扮演重要角色，并且也是免疫系统攻击的靶点之一。将NA等其他病毒蛋白的信息整合进模型，有望构建更全面的病毒“画像”。此外，模型所依赖的序列数据可能存在地域和采样策略上的偏差，而抗原性评估所用的HI试验数据本身也存在一定的“噪音”。随着全球病毒监测数据变得更均衡、更标准化，以及更多如“高通量中和试验”等更精准的抗原性测量技术的应用，VaxSeer的预测能力还将得到进一步的提升。 另一个激动人心的方向，是让VaxSeer不仅能“评估”已知的病毒，更能“生成”未知的病毒。通过将其优势度预测器作为一个生成模型，研究人员或许能够预测并“创造”出未来可能出现的新型病毒序列。这将使我们从被动的“追赶者”，转变为主动的“布局者”，真正实现对病毒演化的“先发制人”。 与流感病毒的斗争，本质上是一场关于演化、适应与预测的智慧博弈。VaxSeer的诞生，标志着人工智能正式加入了这场博弈，并成为我们手中一张强有力的“王牌”。它向我们证明，通过深度学习生命的语言，我们有能力揭示病毒演化的底层规律，将疫苗的选择从一门“艺术”转变为一门更精确的“科学”。前路依然充满挑战，但有了VaxSeer这样的“领航员”，我们在这场永无止境的竞赛中，无疑又向前迈出了坚实而充满希望的一大步。