量子幻海

慢性疼痛影响着大约五分之一的成年人，对生活质量有着重大的负面影响，并带来严重的社会经济后果。实际上，若将所有疼痛状况都考虑在内，慢性疼痛是全球致残的首要原因。遗憾的是，由于疗效不佳和耐受性差，目前的慢性疼痛治疗方法往往不够理想。慢性疼痛的分子成因尚未完全明确，不过痛觉感受器（nociceptors）兴奋性增强以及它们所投射的中枢疼痛感受通路是导致疼痛敏感化状态的重要因素。 多胺是具有关键调控作用的代谢物，在转录、翻译、细胞信号转导和细胞自噬过程中发挥着重要作用。它们与多种神经系统疾病有关，包括中风、癫痫和神经退行性疾病，并且可以通过与离子通道的相互作用来调控神经元的兴奋性。多胺还与疼痛有关，在人类持续性疼痛状态下其水平会发生改变，并且在动物模型中能调控疼痛行为。然而，神经系统中的多胺转运机制，目前仍不清楚。 近日，牛津大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：SLC45A4 is a pain gene encoding a neuronal polyamine transporter 的研究论文。 该研究证实，SLC45A4 是一种编码神经元多胺转运体的疼痛基因，其基因突变与人类慢性疼痛风险密切相关，缺乏 SLC45A4 蛋白的小鼠表现出正常的机械力敏感性，但对有害的热和致痛剂引起的持续性疼痛敏感度降低。这一发现为慢性疼痛的治疗带来了新靶点。 内源性代谢物多胺类物质，包括腐胺（Put）、精胺（Spm）和亚精胺（Spd），被认为与慢性疼痛有关。它们是普遍存在的聚阳离子烷基胺，在核酸的合成与稳定、细胞信号传递（包括应激反应）及生长中发挥重要作用，但也能调控离子通道功能。在炎症和类风湿关节炎等疼痛状态下，血清和组织中的多胺水平会升高。将多胺注射到啮齿动物的足底或脊髓鞘内间隙可引发疼痛行为，而抑制其合成则可减轻炎症性疼痛。 然而，目前尚不明确多胺的具体作用方向或作用部位，也不清楚如何通过治疗干预获得最佳效果。多胺对离子通道的调控作用高度依赖其位置（细胞内或细胞外），因此理解这些代谢物的运输方式对于确定其对神经元功能的影响至关重要。此外，过量多胺具有毒性，细胞必须严格控制其稳态以维持正常功能；但机体如何实现这一点仍不明确。 迄今为止，研究人员仅鉴定出细胞内的多胺转运系统，包括与帕金森病相关的溶酶体多胺转运蛋白 ATP13A2，以及囊泡多胺转运蛋白 ATP13A3 和 SLC18B1，而质膜多胺转运系统的组成，目前仍然未知。 在这项新研究中，研究团队发现，SLC45A4 基因编码一种质膜多胺转运体蛋白，该蛋白在人类群体中与慢性疼痛存在遗传关联，这为解析多胺生物合成与神经元兴奋性之间的调控网络提供了新的突破口。 具体来说，研究团队对英国生物样本库（UK Biobank）中慢性疼痛强度进行了全基因组关联研究（GWAS），发现疼痛强度与定位在 SLC45A4 基因位点的突变之间存在显著关联。 研究团队进一步证实，在小鼠的神经系统中，Slc45a4 在背根神经节内的所有感觉神经元亚型中均有丰富的表达，包括痛觉感受器（nociceptors）。细胞实验表明，SLC45A4 是一种选择性质膜多胺转运蛋白，冷冻电镜（cryo-EM）结构解析揭示了其调控域以及多胺识别的基础。缺乏 SLC45A4 蛋白的小鼠表现出正常的机械力敏感性，但对有害的热和致痛剂引起的持续性疼痛敏感度降低，这与 C 型多模式痛觉感受器的兴奋性降低有关。 总的来说，这些研究结果证实了 SLC45A4 是定位于神经元质膜的多胺转运，其基因突变与人类慢性疼痛风险密切相关，SLC45A4 可能是调控热痛觉和化学痛觉感知，同时保持机械力敏感性的疼痛治疗的潜在新靶点。

在当今社会，肺癌已成为全球癌症相关死亡的头号杀手，WHO数据显示，每年约有180万人死于肺癌，而其中约85%的肺癌患者有吸烟史，吸烟不仅会增加机体患肺癌的风险，还对肺癌患者的预后产生深远影响。近年来，随着人们对健康的关注度不断提高，戒烟的重要性也日益凸显，然而吸烟对肺癌患者生存期的具体影响还需要深入研究。 日前，一篇发表在国际杂志Journal of Thoracic Oncology上题为“The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: The Impact of Smoking Status on Lung Cancer Staging in the Ninth Edition of the TNM Classification”的研究报告中，来自多伦多大学等机构的科学家们通过研究发现，吸烟或会影响机体患肺癌的分期状况。 吸烟与肺癌的关系早已被广泛证实，但吸烟对肺癌患者生存期的影响仍需进一步量化。这项研究中，研究人员旨在通过分析大量肺癌患者的吸烟状态与生存期的关系，进一步探索吸烟对肺癌分期的影响，从而为未来的肺癌治疗提供更精准的指导。 文章中，研究人员使用了IASLC（国际肺癌研究协会）第九版非小细胞肺癌（NSCLC）数据库中的数据，涵盖了来自全球25个国家的78个机构的48,531名患者；这些患者均被确诊为NSCLC，并且有详细的吸烟状态记录，包括从未吸烟、曾经吸烟（戒烟超过1年）和当前吸烟（诊断时仍在吸烟或戒烟不足1年）。 递归分区分析生存树 研究人员采用了Kaplan-Meier生存分析和多变量Cox比例风险回归模型，调整了年龄、性别、地区、组织学类型、体能状态和TNM分期等因素，此外还进行了递归分割分析（RPA）来评估吸烟状态相对于解剖分期因素的预后影响。首先研究者对整体队列进行生存分析，结果发现，吸烟状态对总生存期（OS）有显著影响；与从未吸烟的患者相比，当前吸烟和曾经吸烟的患者OS显著更差，具体而言，当前吸烟的患者OS中位数为4.5年，曾经吸烟的患者为6.1年，而从未吸烟的患者OS中位数尚未达到。在多变量分析中，当前吸烟的患者OS风险比（aHR）为1.39，曾经吸烟的患者为1.32，均显著高于从未吸烟的患者，同时，当前吸烟的患者OS风险比曾经吸烟的患者高1.05。 进一步的亚组分析显示，吸烟状态对生存期的影响在不同地区、性别和组织学类型中均一致。在早期肺癌患者中，吸烟状态的预后影响甚至超过了N0与N1分期的差异，这些结果表明，吸烟不仅是肺癌的重要危险因素，还可能对预后产生比解剖分期更大的影响。本文研究结果或为肺癌的治疗提供了重要的参考，吸烟状态对肺癌患者生存期的影响显著且在早期肺癌患者中尤为突出，这一发现提示，将吸烟状态纳入肺癌分期系统或许有助于更准确地预测患者的预后，从而为治疗决策提供更有力的支持，例如，对于吸烟的早期肺癌患者可能需要更积极的治疗策略，而对从未吸烟的患者则可以考虑相对保守的治疗方案。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Lawson Eng,William K. Evans,Megan Eisele, et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: The Impact of Smoking Status on Lung Cancer Staging in the Ninth Edition of the TNM Classification, Journal of Thoracic Oncology (2025). DOI:10.1016/j.jtho.2025.07.002

空气污染一直被认为是痴呆症的一个环境风险因素，此前中山大学公共卫生学院的研究也发现，包含空气污染在内的12个可改变的风险因素合计可解释我国约60.3%的痴呆症病例。在空气污染物中，细颗粒物PM2.5尤其受到关注，它与痴呆症发生率升高、认知功能受损和加速下降有关。 虽然越来越多的研究表明PM2.5对认知功能有不良影响，但其潜在的生物学机制仍不清楚。PM2.5暴露与脑容量减少、脑萎缩、脑脊液中淀粉样蛋白β（Aβ）42水平恶化、Aβ PET阳性，以及表观遗传学衰老加速有关，这些发现提示我们，PM2.5可能通过加剧阿尔茨海默病（AD）相关神经退行性病理过程而增加痴呆症风险。 在今天的《美国医学会杂志·神经病学》上，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发表了最新研究成果[1]。 他们通过病例尸检发现，死亡前PM2.5暴露浓度每增加1μg/m³，与发生更严重的AD神经病理风险增加19%有关，并且每增加1μg/m³，CDR-SB（临床痴呆评定量表总分）也平均增加0.48分。中介效应分析显示，较高的PM2.5暴露与更严重的认知和功能障碍的关联中，有63%是由AD神经病理变化介导的。 这些发现表明，较高的PM2.5暴露可能会加剧痴呆症状态下的AD神经病理变化和认知功能障碍。 这项研究使用了602例尸检病例，其中女性占比45.5%，死亡时的中位年龄为78岁，53.2%携带至少一个APOE ε4等位基因，有285例AD诊断（47.3%），85例帕金森病伴痴呆症诊断（14.1%），以及较少的路易体痴呆（DLB）、额颞叶痴呆（FTD）、原发性进行性失语症（PPA）、血管性痴呆等。 尸检结果显示，超过一半的参与者有较为严重的AD病理，例如71.3%的Aβ病理Thal分级为4/5级，63.8%的tau病理Braak分级为V/VI，64.3%的阿尔茨海默病联合注册表-神经心理学成套测试（CERAD）评分为3，62.3%有高水平的AD神经病理改变。 287例有CDR-SB评估结果的病例中，死亡前5年内最后一次接受评估时的中位评分为12，表明存在中度痴呆症。死亡前最后一次评估与死亡之间的间隔中位数为1年。 研究纳入的尸检病例来自美国11个州，死亡前一年PM2.5暴露的中位浓度为9.4μg/m³。 在调整性别、死亡年龄、APOE ε4状态、种族和受教育年限后，研究人员发现，上述4个AD病理指标均与PM2.5暴露浓度具有显著关联，具体来说，死亡前一年，PM2.5暴露浓度每增加1μg/m³，与更高的Aβ病理Thal分级、tau病理Braak分级、CERAD评分和AD神经病理风险分别增加17%、20%、20%和19%有关。 在有CDR-SB评估结果的亚组中，PM2.5暴露浓度每增加1µg/m³，CDR-SB评分显著增加0.48分，并且在这个亚组中，上述4个AD病理指标的风险增加更多，分别为23%、25%、26%和25%。此外，PM2.5暴露浓度每增加1µg/m³，CDR-SB评分的年度增加为0.07分，表明了认知下降速度加快。 中介效应分析显示，约63%的PM2.5对痴呆严重程度的影响是通过加重AD神经病理实现的。 最后，在事后分析中，研究人员分别对APOE ε4状态、PM2.5暴露预测模型、不同暴露时间窗和社会经济地位这几个潜在干扰因素进行了验证，这些因素都没有改变PM2.5与AD病理和认知功能障碍之间的关联，证实了分析的稳健性。 综上所述，这项研究表明，PM2.5暴露的增加与多种AD病理和认知功能障碍加重有关，并且AD神经病理是一个重要的中介因素，这些关联不受到遗传因素的干扰，可能是一种独立的风险因素。 基于这些结果，研究人员表示，未来还需要在更具有代表性的人群中开展大规模的尸检研究，并结合机制探索与干预试验，以更全面地理解空气污染对神经退行性疾病的影响。 参考文献： [1] Kim B, Blam K, Elser H, et al. Ambient Air Pollution and the Severity of Alzheimer Disease Neuropathology. JAMA Neurol. Published online September 08, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.3316