结直肠癌（Colorectal cancer， CRC）是一种常见的恶性肿瘤，其发病机制尚未完全阐明。肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）和铁死亡是肿瘤进展和转移的关键
结直肠癌（Colorectal cancer， CRC）是一种常见的恶性肿瘤，其发病机制尚未完全阐明。肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）和铁死亡是肿瘤进展和转移的关键驱动因素。 2025年12月26日，湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院袁霞、中南大学基础医学院周艳宏在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Inhibin beta A drives colorectal cancer progression through macrophage M2 polarization and mitochondria-dependent ferroptosis suppression的研究论文，该研究表明，在结直肠癌组织中INHBA表达升高与不良临床结果相关。 体外和体内研究表明，升高的INHBA可促进结直肠癌细胞的生长、迁移和侵袭，而INHBA基因敲低可抑制这些恶性生物学行为。进一步的研究表明，INHBA通过将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程为TME中的M2表型和抑制CRC细胞中线粒体依赖性铁凋亡来驱动恶性肿瘤。 在机制上，INHBA上调SLC25A10激活琥珀酸/SUCNR1轴，从而促进M2样TAM极化。它还激活线粒体谷胱甘肽(mtGSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）途径，抑制CRC细胞线粒体依赖性铁凋亡。此外，INHBA作为支架蛋白抑制TRIM21介导的SLC25A10的泛素化和降解，从而稳定SLC25A10蛋白。综上所述，INHBA通过重塑免疫微环境和拮抗CRC细胞中的铁死亡来驱动肿瘤进展，为开发以INHBA为靶点的抑制剂或联合免疫铁下沉治疗策略提供了理论基础。 结直肠癌在全球癌症死亡中排名第三，发病率和死亡率一直很高。因此，CRC目前是许多国家卫生系统面临的最重大挑战之一。人口老龄化和富裕国家的西式饮食，再加上肥胖和运动不足等既定的风险因素，推动了结直肠癌的发病率。尽管近年来在检测方法和治疗方式方面取得了重大进展，包括内镜和手术局部切除、局部消融治疗、靶向治疗和免疫干预，但CRC患者的长期预后仍然很低，特别是在疾病晚期或转移的情况下。因此，深入研究结直肠癌的分子过程，发现新的治疗靶点和预后生物标志物，对改善患者的临床预后具有重要意义。 Inhibin β A （INHBA）属于转化生长因子-β (TGF-β)超家族，最初因其在生殖系统中的作用而被发现。例如，INHBA有助于睾丸发育和功能，并调节卵巢组织和卵母细胞的生长。最近，由于INHBA在多种肿瘤中的上调及其在肿瘤进展中的重要作用，INHBA已成为焦点靶点。 INHBA作为TGF-β信号通路的关键配体，激活TGF-β通路，参与磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B （PI3K/Akt）通路，增加cyclin D1表达，加速细胞周期进程，从而驱动结直肠癌细胞增殖。此外，沉默INHBA基因可以通过抑制TGF-β信号通路抑制胃癌细胞和骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。然而，在结直肠癌中INHBA的确切机制，特别是在肿瘤免疫和细胞死亡模式方面，仍不清楚。 TME包括肿瘤中发现的非恶性细胞和结构元素，以及它们产生和分泌的生物活性因子。癌细胞与其周围环境之间的持续相互作用有助于驱动肿瘤的发生、进展和转移性传播。TAMs是TME中的基本元素，是癌症进展的关键调节因子，也是一个有吸引力的治疗靶点。这些免疫细胞大致可分为两个亚群：M1型和M2型TAMs。M2型TAMs与肿瘤免疫抑制、血管生成和侵袭性生长密切相关。 琥珀酸盐是一种循环代谢物，是连接克雷布斯循环和线粒体呼吸链的唯一直接桥梁。它在炎症、缺氧和代谢过程中起着重要作用。琥珀酸盐在线粒体基质中产生，其外排进入细胞质是线粒体状态的信号。琥珀酸受体（SUCNR1），又称GPR91，属于G蛋白偶联受体家族。该受体是细胞代谢途径的关键节点，对免疫稳态进行关键调节，并协调炎症反应。研究表明，肿瘤来源的琥珀酸盐可以激活巨噬细胞上的SUCNR1，使其极化为M2型TAMs，从而促进致癌信号传导。 文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ） 溶质载体家族25成员10 (SLC25A10)，也称为线粒体二羧酸离子载体（DIC），是一种线粒体转运蛋白，主要促进线粒体代谢物交换。SLC25A10关键维持TCA循环的中间稳态，调节氧化还原平衡和铁死亡易感性。研究表明SLC25A10可以将琥珀酸盐从线粒体基质转运到细胞质。另一方面，线粒体是细胞中氧气利用和活性氧（ROS）产生的主要枢纽，其中大部分ROS来自线粒体呼吸链。 mtGSH是维持线粒体氧化还原平衡的关键防线，有助于避免或修复氧化应激引发的线粒体损伤，从而防止细胞死亡。由于线粒体不产生谷胱甘肽，SLC25A10可以介导谷胱甘肽进入线粒体，从而参与氧化还原稳态和铁凋亡的调控。Tripartite motif-containing protein 21 (TRIM21)，通常被称为Ro52，作为E3泛素连接酶，利用其RING结构域催化泛素转移。它在许多细胞过程中起着关键作用，包括免疫调节、炎症控制、细胞死亡和肿瘤进展。 本研究试图描述INHBA在结直肠癌中的作用机制，特别是其在调节TME和细胞代谢以及细胞死亡模式中的作用。该研究发现INHBA、SLC25A10和TRIM21是相互作用的蛋白。INHBA作为支架蛋白，通过K48连锁泛素化阻止TRIM21降解SLC25A10，从而增强其稳定性。 此外，INHBA通过提高SLC25A10蛋白水平，促进琥珀酸/SUCNR1通路诱导M2 TAM极化。它还激活mtGSH/GPX4轴，进而抑制线粒体依赖性铁死亡。总的来说，这些改变最终推动了结直肠癌的恶性生长。该研究结果不仅全面揭示了INHBA在结直肠癌进展中的多种机制，而且还确定了候选靶点，以推进新的治疗策略的开发。 参考消息： https://www.nature.com/articles/s41392-025-02518-y
