临床证据表明，肌营养不良症（MDs）患者存在骨骼肌炎症与纤维化并存的现象；但炎症介导骨骼肌纤维化的分子机制，目前尚未阐明。 2025年12月22日，安徽医科大学第一附属医院Xu Dengqiu唯一通讯
临床证据表明，肌营养不良症（MDs）患者存在骨骼肌炎症与纤维化并存的现象；但炎症介导骨骼肌纤维化的分子机制，目前尚未阐明。 2025年12月22日，安徽医科大学第一附属医院Xu Dengqiu唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为RUNX2 Activation in Fibro/Adipogenic Progenitors Promotes Muscle Fibrosis in Muscular Dystrophy的研究论文。 本研究在人类受试者与小鼠模型中均证实，巨噬细胞与纤维脂肪生成祖细胞（FAPs）之间存在一条通过转化生长因子 -β（TGF-β）-RUNX 家族转录因子 2（RUNX2）轴介导的分子调控通路。肌营养不良症患者的 RUNX2 mRNA 表达水平，与纤维化相关基因的表达量及组织纤维化面积均呈正相关。 研究证明在动物模型中，FAPs中特异性消融RUNX2可缓解肌纤维化。机制上，受损的肌纤维激活趋化因子基因的转录，增强巨噬细胞招募和TGF-β的释放，进而触发FAPs中RUNX2介导的纤维化基因转录，促进肌肉纤维化。 此外，研究证明CADD522是一种RUNX2抑制剂，能在营养不良和去神经化小鼠中预防肌纤维化。重要的是，抗炎药物泼尼松龙能够通过抑制炎症因子介导的 RUNX2 激活，从而缓解肌营养不良症患者的骨骼肌纤维化症状。综上，本研究结果表明，TGF-β-RUNX2 信号轴是改善骨骼肌纤维化及相关疾病的潜在干预靶点，为后续研究指明了方向。 肌营养不良症（MDs）是一组以进行性肌无力和肌萎缩为特征的遗传性疾病，主要累及维持机体运动功能的骨骼肌。目前的治疗方法能缓解症状并减缓疾病进展，但无法根治。尽管泼尼松和地夫可特被广泛使用，但它们无法阻止大多数患者的肌肉功能下降。基因疗法、CRISPR-Cas9及其他创新方法的研究为更有效的未来治疗带来了希望;然而，在实现广泛采用和有效性方面仍面临重大挑战。 肌营养不良症的病理生理机制复杂，涉及多种生物学过程。转化生长因子β（TGF-β）是一种主要细胞因子，通过刺激成纤维细胞分化为肌纤维母细胞，从而产生大量胶原蛋白。虽然肌肉慢性炎症被认为是促进纤维化的关键因素，但肌营养不良症中炎症与纤维化之间关联的分子机制，至今仍未被完全阐明。肌肉纤维化的治疗仍是一项全球性的重大难题，目前有效的治疗手段依旧十分有限。 研究强调细胞通讯和肌肉微环境在维持肌肉功能和健康中的关键作用。而这种作用与纤维脂肪生成祖细胞（FAPs）和其周围肌肉微环境之间的动态相互作用密切相关。FAPs是一类表达血小板衍生生长因子受体-α（PDGFRα）的非肌源性祖细胞，广泛存在于肌肉组织中。 但在肌营养不良症及慢性肌肉损伤的病理条件下，FAP会分化为分泌胶原蛋白的成纤维细胞和脂肪细胞，最终导致肌肉纤维化与脂肪浸润。FAP的分化命运高度依赖其所处的微环境，其中巨噬细胞分泌的细胞因子对其生物学行为具有重要调控作用。尽管如此，肌肉微环境中巨噬细胞与纤维脂肪生成祖细胞相互作用的调控机制，仍有待进一步阐明。 RUNX 家族转录因子 2（RUNX2）在人类和小鼠的颅缝间充质细胞增殖以及成骨细胞祖细胞调控中均发挥着重要作用。该因子在维持成骨细胞分化与骨形成的动态平衡方面，具有不可替代的作用。尽管已有大量研究证实RUNX2 在小鼠脊椎骨形成及骨骼发育过程中的重要意义，但该因子在肌肉微环境调控，尤其是在肌肉疾病病理进程中的作用，目前仍处于探索阶段。 泼尼松龙能防止DMD患者的肌肉纤维化和萎缩（摘自Advanced Science） 本研究以肌营养不良症患者和小鼠模型为研究对象，探究了 RUNX2 在炎症介导的肌肉纤维化进程中的作用，重点关注了调控纤维脂肪生成祖细胞分化命运的巨噬细胞 - 纤维脂肪生成祖细胞互作机制。研究发现，与健康对照组相比，肌营养不良症患者和模型小鼠骨骼肌组织中的 RUNX2 表达水平显著升高。在肌营养不良症小鼠模型中，特异性敲除FAP中的 RUNX2，可显著缓解肌肉纤维化程度。 从机制层面而言，本研究证实，肌营养不良疾病中受损的肌纤维会促进巨噬细胞向肌肉组织募集并加剧局部炎症浸润；而炎症因子诱导的 RUNX2 激活，会进一步驱动促纤维化相关基因的转录，从而加重肌肉纤维化进程。综上，本研究揭示了一条此前未被发现的调控通路，即 RUNX2 介导的巨噬细胞 - 纤维脂肪生成祖细胞互作通路，该通路在肌营养不良症的肌肉纤维化调控中发挥着关键作用。 此外，本研究还证实，RUNX2 抑制剂 CADD522 可对肌营养不良症小鼠及失神经支配小鼠的肌肉纤维化发挥保护作用。上述研究结果表明，通过调控 RUNX2 靶向作用于纤维脂肪生成祖细胞，或可成为缓解肌肉纤维化及相关疾病的新型治疗策略，为该领域的后续研究开辟了新方向。 原文链接： https://doi.org/10.1002/advs.202510850
